[發明專利]用作雌激素相關受體調節劑的化合物及其應用

有效

• 申請號: 200810029586.9
• 申請日: 2008-07-18
• 公開（公告）號: CN101628913A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 丁克;黃志偉;彭麗潔;康戰方;周曦
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P3/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司
• 代理人: 莫瑤江;萬志香

技術領域

本發明涉及一類用作雌激素相關受體調節劑的化合物及其應用。

背景技術

近年來，代謝性疾病如：肥胖、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等發病率持續升高， 這些代謝性疾病同時又可以進一步誘發心臟病的產生和惡化，嚴重影響各國人民的健康生活。 代謝性疾病以成為發展中國家和發達國家醫療衛生系統中最沉重的負擔之一。因此，針對這 類疾病發現新的藥靶并開發新型的治療性藥物具有重大的社會價值和經濟價值。

糖尿病可分為I型糖尿病(胰島素依賴性)和II型糖尿病(非胰島素依賴性)兩種。 但它們都具有在禁食或在進食葡萄糖(葡萄糖抵抗測試時)的狀態下持續性提升血糖濃度的 特性。胰島素是一種有效調節肌肉、肝和脂肪組織等胰島素敏感組織內進行葡萄糖和脂質代 謝的激素。肌肉、肝和脂肪組織等內的能量代謝調節失常是II型糖尿病病人血糖濃度失常的 最重要原因之一。而許多II型糖尿病病人同時伴隨著高胰島素血癥。胰島素抵抗是II型糖尿 病的重要發病機制。

骨骼肌和肝臟是維持正常血糖平衡的重要的胰島素效應器官。相關研究已經表明，線 粒體功能失常與骨骼肌內胰島素抵抗密切相關。在II型糖尿病病人的骨骼肌中，線粒體氧化 磷酸化基因(OXPHOS)功能明顯下調。線粒體氧化磷酸化基因(OXPHOS)則主要通過過氧化物 酶體生長活化受體γ.共激活因子PGC?1α(peroxisome?proliferator-activated?receptor?γ. coactivator-1α.(PGC-1α))轉錄調控。PGC-1α水平的降低理論上應當可以引發OXPHOS基 因表達的下調，減少脂肪酸的氧化，進而引起骨骼肌中的脂質蓄積，最終誘發胰島素抵抗和 II型糖尿病。事實上，PGC-1α失調是潛在糖尿病患者的常見現象。這進一步說明了 PGC-1α水平降低是糖尿病發病的一個重要誘因。

雌激素相關受體(Estrogen-Related?Receptors，ERRs)是一類與雌激素受體α(Estrogen Receptorα)密切相關的核激素受體。ERRs在與其共活因子(co-activator)結合時不需要與 任何內、外源配體的參與，被認為是構成活化的孤兒核激素受體(constitutively?active?orphan nuclear?hormone?receptors)。研究表明，ERRs包含3種不同的亞型，ERRα、ERRβ和ERRγ (相關文獻：Giguere，V.，Nature，1988，331，91～94。Hong，H?J.Biol.Chem.1999，274， 22618-22626。Heard，D.J.Mol.Endocrinol.2000，14，382-392。Giguere，V.T.Trends.Endcrinol. Metab.2002，13(5)，220-225等)。ERRβ主要與生物體發育相關，它的表達在出生后受到嚴格 的控制，僅在肝、胃、骨骼肌、心臟和腎中有少量表達。ERRγ的表達則集中在脊髓和中樞神 經系統。ERRα則主要分布在骨骼肌、心臟、腎、肝和脂肪組織等代謝活躍的組織器官中(相 關文獻：Giguere，V.，Nature，1988，331，91～94。Sladek，R.Mol.Cell.Biol.1997，17，5400～ 5409等)，主要通過與PGC-1(peroxisome?proliferator?activated?receptorγ(PPAR-γ)coactivator 1)的相互作用調控氧化磷酸化(mitochondrial?oxidative?phosphorylation，OXPHOS)基因的 轉錄，對葡萄糖、脂肪等物質能量代謝進行調節(相關文獻：Schreiber，S.N.Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.2004，101，6472～6477；Schreiber，S.N.J.Biol.Chem.2003，278，9013～9018；Huss， J.M.J.Biol.Chem.2002，277，40265-40274；Ichida，M.；Nemoto，S.J.Biol.Chem.2002，277， 50991-50995等。)。