[發明專利]一種新的頭孢曲松復方抗生素及其臨床應用

無效

• 申請號: 200810028346.7
• 申請日: 2008-05-28
• 公開（公告）號: CN101637472A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 王霆;童明慶;孫明杰
• 申請（專利權）人: 廣州威爾曼新藥開發中心有限公司;湘北威爾曼制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/545
• 分類號: A61K31/545;A61K31/43;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
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發明背景

上世紀末頭孢類抗生素由于原料生產工藝改進大大的降低了生產成本極大 地推進了臨床的使用，隨之而來的是臨床上細菌耐藥性發生率逐年增高，降低了 抗生素使用的效果，抗生素的大量使用導致細菌耐藥率逐年增高，其療效隨之下 降，對抗耐藥型致病菌已成為全球關注的問題(佘丹陽和袁桂清，中華醫學雜志， 2003，83(5)：362-364)。解決這個問題一個是開發新型抗耐藥型抗生素，另外 一個手段就是有效對抗細菌耐藥機制延長現有抗生素使用周期。研究表明對于內 酰胺類抗生素產生的耐藥，其中一個主要原因是細菌產生水解抗生素的β-內酰 胺酶破壞抗生素結構從而使其失去抗菌效果。(HE?TS，HU?CP，LUO?BL.et al，Zhongguo?Xiandai?Yaoxue?Zazhi，2003，13(14)：59-61；??ZHENG?Y，HE?LM， CHENG?YL，Zhongguo?Xiandai?Yaoxue?Zazhi，2003，13(16)：58-60)解決這一 問題的最直接方法就是采用β-內酰胺酶抑制劑和抗生素聯合應用，阻止產酶菌對 抗生素的破壞，使不耐酶的抗生素繼續發揮它原有的抗菌作用。

頭孢曲松鈉(Ceftriaxone?sodium，CTZ)是半合成第三代頭孢菌素類抗生 素，對大多數革蘭陽性菌和陰性菌都有強大抗菌活性，具有廣譜、高效、長效、 耐酶及副作用少等特點，臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織 感染、腹膜炎、泌尿系統感染、淋病、肝膽感染、外科創傷，敗血癥及生殖器感 染等。舒巴坦鈉是(sulbactam?sodium，SBT)一種β-內酰胺酶抑制劑，對耐藥的 金葡菌、肺炎桿菌及大腸桿菌產生的青霉素酶十分有效，還能穿透細菌胞壁，抑 制細菌在胞內產生的β-內酰胺酶，SBT本身還有顯著抑制脆弱擬桿菌產生的頭孢 菌素酶，能有效殺死不動桿菌(張春輝和胡功政，朱沙，中獸醫醫藥雜志.2004， 1：19-20.)，SBT已經被用于和抗生素聯合使用對抗耐藥致病菌，比如“頭孢哌 酮舒巴坦鈉”，“哌拉西林舒巴坦鈉”等，這些藥物均在臨床上獲得很好的應用。

2006年國內CTZ原料年產量已達千噸級水平，是國內大量使用的一線頭孢 抗生素，目前臨床上產β-內酰胺酶耐CTZ致病菌的發生率有逐年發展的趨勢。理 論上，將CTZ與SBT合用后，能提高CTZ對革蘭氏陰性桿菌所產生β-內酰胺酶 的穩定性，擴大抗菌譜，增強抗菌作用。但是，由于兩者藥代動力學參數相差很 大，在健康人體內CTZ的消除相半衰期較長(約10小時)，而SBT的消除相半衰 期較短(約1小時)。這樣，兩者在體內的代謝過程不能匹配，按照復方藥物組 方原則，組成成分的藥代動力學參數需要匹配的原則，有學者提出將CTZ和SBT 合用存在組方合理性質問(羅曉波等，中國藥業，2007，16(18)：21-22)：(1)按 照CTZ給藥方式每天只需要一次，而按照SBT給藥方式每天最少需要三次，這樣， 如果將CTZ和SBT組成復方，由于SBT在體內快速消除了，是否能夠和理論上預 期的一樣產生抑酶作用，并通過復方作用對產酶的耐藥菌產生很好的抗菌效果？ (2)如果SBT能夠協同CTZ能夠產生抗菌效果，那么復方的給藥方案是按照CTZ 每天一次給藥，還是按照SBT每天三次給藥？

我們采用抗生素后效應思路開展的藥效動力學研究結果，合理解釋了配方 的可行性，消除了兩者間藥代動力學差異而導致的配方是否合理的疑慮。