[發明專利]α-多鹵代乙酰哌嗪基噁唑烷酮類化合物及其抗菌用途

無效

• 申請號: 200810027475.4
• 申請日: 2008-04-17
• 公開（公告）號: CN101560193A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 鄢明;王曉軍;杜光劍;陳東亮;古練權
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D263/22
• 分類號: C07D263/22;C07D413/04;A61K31/496;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及藥物化學，及化學藥物治療領域。具體涉及α-多鹵代乙酰哌嗪基噁唑烷酮類化合物的合成，及其作為治療感染性疾病藥物的應用，特別是作為治療由多藥耐藥菌引起的感染性疾病藥物的應用。

技術背景

抗生素是目前人類治療細菌感染性疾病的首選藥物，然而隨著抗生素的廣泛使用和存在的不合理濫用問題，越來越多的細菌對抗生素出現耐藥性。比較常見的有耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥的肺炎鏈球菌等，最近也出現了耐萬古霉素的腸球菌和金黃色葡萄球菌，這些耐藥細菌的出現給感染性疾病的治療帶來了嚴重問題。

2000年4月，第一個噁唑烷酮類抗菌藥物——利奈唑胺成功上市，它代表了一類新型的全合成的抗細菌感染藥物。由于其作用機制不同于現有的抗生素和化學合成抗菌藥物，因此減少了交叉耐藥的可能性，在治療一些耐藥菌引起的感染性疾病方面療效顯著。目前對噁唑烷酮類抗菌藥物的研究主要是提高此類化合物的抗菌活性和拓展其抗菌譜。

本發明的一個目的是提供一類具有抗菌活性特別是對多藥耐藥菌有效的α-多鹵代乙酰哌嗪基噁唑烷酮類化合物及其藥學上可接受的鹽。

本發明的另一個目的是提供此類化合物及其藥學上可接受鹽的兩種制備方法。

本發明的再一個目的是提供此類化合物及其藥學上可接受的鹽在作為治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物上的應用。

發明概述

本發明提供如(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學上可接受的鹽：

式中R¹＝Cl或F；R²＝H，Cl，F；X＝CH或N；Y＝H或F。

本發明還提供了上述(I)式所示噁唑烷酮類化合物及其藥學上可接受鹽的兩種制備方法。該制備方法包括以下步驟：

(1)α-多鹵代乙酰氯與(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質子溶劑中于-10～100℃反應1-48h；或α-多鹵代乙酸與二環己基碳化二亞胺(DCC)和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質子溶劑中于-10～100℃反應1-48h；或α-多鹵代乙酰氯與(S)-N-[3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和三乙胺在非質子溶劑中于-10～100℃反應1-48h；或α-多鹵代乙酸與二環己基碳化二亞胺(DCC)和(S)-N-[3-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非質子溶劑中于-10～100℃反應1-48h；得到化合物上述(I)式所示噁唑烷酮類化合物。

(2)根據需要，上述(I)式所示噁唑烷酮類化合物可制成相應的藥學上可接受的鹽。

本發明進一步提供此類化合物在治療感染性疾病，特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病上的應用。

發明詳述

本文所用術語有如下定義：

“α-多鹵代乙酰氯”是指在乙酰氯的α位有兩個或以上的鹵素原子(F，Cl，Br，I)取代。

“α-多鹵代乙酸”是指在乙酸的α位有兩個或以上的鹵素原子(F，Cl，Br，I)取代。

“藥學上可接受的鹽”具體可列舉：與鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等無機酸形成的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸等有機酸形成的鹽，與天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽。

本發明的噁唑烷酮類化合物及其鹽可制成各種藥學上可接受的各種載體制劑或用于不同給藥形式的制劑，其有效含量為0.1％-99.9％。

本發明(I)式所示噁唑烷酮類化合物可按下列流程(1)或(2)制備：

式中R¹＝Cl或F；R²＝H，Cl，F；X＝CH或N；Y＝H或F。

1.以(S)-表氯醇和3，4-二氟硝基苯為原料，按文獻(Perrault，W.R.et?al?Organic?ProcessResearch?&?Development?2003，7，533-546.)和(Brickner，S.J.et?al?Journal?of?MedicinalChemistry?1996，39，673-679.)所述方法合成中間體(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。