[發明專利]一種抗癌藥物化合物及其合成方法

無效

• 申請號: 200810026064.3
• 申請日: 2008-01-22
• 公開（公告）號: CN101230037A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 張南
• 申請（專利權）人: 張南
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/435;A61P35/00
• 代理公司: 東莞市華南專利商標事務所有限公司
• 代理人: 梁永宏

1.一種抗癌藥物化合物，其特征在于：化合物N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-{[4-(N-甲基-甲氨酰)(4-吡啶硫基)苯基]氨基}-羧酰胺，其化學結構式為：

其中，核磁共振氫譜(H?MR)分析結果(300MHz，DMSO-d₆)：δ2.77(d，J＝4.8，3H，-NHCH₃)；7.16(m，3H，芳香簇環)；7.37(d，J＝2.5Hz，1H，芳香簇環)；7.62(m，4H，芳香簇環)；8.11(d，J＝2.5Hz，1H，芳香簇環)；8.49(d，J＝5.5Hz，1H，芳香簇環)；8.77(brd，1H，-NHCH₃)；8.89(s，1H，-NHCO-)；9.12(s，1H，-NHCO-)；化學電離質譜和高分辨質譜確認(C₂₁H₁₆N₄ClF₃SO₂)的分子量是434.5。

2.一種抗癌藥物化合物的合成方法，其特征在于：合成步驟如下：

第一步：4-氯吡啶-2-碳酰氯的制備

在溫度為40～50℃和充有氬氣的條件下，在180～200毫升二氯亞砜中緩慢加入6～8毫升N，N，-二甲基甲酰胺，攪拌10～20分鐘，然后在30～40分鐘內緩慢加入460～480克2-吡啶羧酸，剛開始為綠色后來變橙色最后變為紫色，將反應溶液加熱到72～85℃并產生大量二氧化硫，反應16～18小時后產生黃色固體物沉淀，混合物冰卻到室溫狀態23～25℃，然后用500～600毫升的甲苯稀釋并濃縮到200～250毫升，此過程重復2～3次，最后產物濃縮到90％～95％干狀態，此時混合物轉移到過濾器中過濾，并以50～60毫升甲苯洗滌，最后抽真空4～5小時得92～100克的4-氯吡啶-2-碳酰氯為白底固體；

第二步：4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺合成

在0℃和氬氣充盈的條件下進行，取7～10克鹽酸化4-氯吡啶-2-碳酰氯加入到溶解在100～200毫升四氫呋喃和20～30毫升甲醇的2～3摩爾濃度甲胺反應，反應混合物在3～8℃條件下攪拌4～5小時，濃縮到90％～95％干狀態，然后溶解在100～150毫升醋酸醋酯有機相化合物，用100～150毫升飽和的食鹽水洗滌2～3次，再用硫酸鈉使其有機相化合物干燥，并濃縮得4.95～5.95克4-氯(2-吡啶)-N-甲基羧酸胺，得率為88～90％，此化合物為黃色晶體固體狀化合物，熔點為37～40℃；

第三步：4-[(4-氨基苯硫基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺合成：

將9.6～15克1-硫基-4-氨基苯溶解在150～200毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入10.29～15克叔丁醇鉀，紅褐色反應混合物在室溫23～25℃攪拌2～3小時，然后將加入15～18克4-氯-(2-吡)-N-甲基羧酸胺和65～75克碳酸鉀，然后在氬氣中加熱到80～100℃，反應6～8小時，反應混合物冷卻到室溫狀態23～25℃，再倒入到500～600毫升醋酸醋酯和500～600毫升飽和的食鹽水中抽提分層，水相化合物再用300～400毫升醋酸醋酯抽提一次，合并其有機相化合物，用1000～1500毫升飽和的食鹽水洗滌3～5次，用硫酸鈉來干燥其有機相化合物，并濃縮得18.62～23克4-[(4-氨基苯硫基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酸胺，得率為87～90％，濃縮條件為35～40℃條件下抽真空3～4小時；

第四步：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-{[4-(N-甲基-甲氨酰)(4-吡啶硫基)苯基]氨基}-羧酰胺的合成：

在150～200毫升二氯甲烷中加入67～75克4-[(氨基苯硫基)(2-吡啶)]-N-甲基羧酰胺，然后在0℃和充盈氬氣中，滴加溶解在150～200毫升二氯甲烷中的62.08～70克4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯，反應混合物在室溫23～25℃下攪拌，15～20分鐘后產生黃色沉淀固體物，混合物攪拌16～18小時后過濾，固體物用50～80毫升二氯甲烷洗滌2～3次，在35～40℃條件下抽真空干燥4～5小時，然后可得118.19～115克N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-({4-(N-甲基-甲氨酰)(4-吡啶硫基)苯基}氨基)-羧酰胺，得率為92～95％，黃白色固體，熔點為210～220℃。