[發明專利]莫達非尼含氟類似物及其合成方法

無效

• 申請號: 200810025498.1
• 申請日: 2008-05-06
• 公開（公告）號: CN101265221A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: 潘兆雄
• 申請（專利權）人: 潘兆雄
• 主分類號: C07C317/44
• 分類號: C07C317/44;C07C315/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種莫達非尼含氟類似物及其合成方法，屬醫藥化學技術 領域。

背景技術

莫達非尼(modafinil)是一種非苯丙胺類的新型中樞神經興奮劑。

化學名稱：2-二苯甲基-亞磺酰基乙酰胺

分子結構式：

CAS號：[68693-11-8]

分子式：C₁₅H₁₅NO₂S

分子量：273.36

1993年，莫達非尼由L.Lafon實驗室首先發現，1994年首次以modiodal 的商品名在法國上市，此后陸續在英國、日本、意大利、墨西哥上市。1998 年FDA批準用于治療發作性睡病，商品名是provigil，是第一個用于治療 嗜睡癥的藥物。莫達非尼作為治療嗜睡和發作性嗜睡病人的藥物，其有效 率大約為70％，具有安全、可耐受性極好、副作用很小等特點，特別是不 干擾病人試驗室參數和肝功能指標。莫達非尼能使嗜睡病人在學校、家庭、 社會及職業工作中蘇醒，并接近正常人。鑒于莫達非尼促醒作用和較小的 副作用，引起了各國軍事醫學研究人員，特別是航空軍事醫學工作者的高 度重視。法國空軍在海灣戰爭中已成功使用了莫達非尼作為飛行人員的抗 疲勞和中樞興奮藥，并在飛行員救生物品中裝備該藥來確保48小時有警覺 狀態。

在氟元素被發現的100多年時間中，含氟化合物在工業、農業、醫藥 等各種領域得到了廣泛的應用，特別是低氟代具有生理活性化合物的應用 和研究成為一個非常熱門的話題。

對具有生物活性的含氟藥物化學的系統研究始于上世紀50年代。1954 年，Fried在研究可的松(cortisone)衍生物的過程中，發現9位氟取代的可 的松衍生物作為糖皮質激素，其活性要比非氟取代的高10～12倍。這一意 外發現促進了當時對這類化合物氟取代衍生物的研究，結果導致了許多具 有應用價值的含氟藥物的發現。然而，更具有突破性意義的是上世紀50年 代末合成了以5-氟尿嘧啶(5-FU)為代表的核酸拮抗劑(Nucleic?Acid Antagonist)。從那時起化學家們逐漸認識到，在有機分子中選擇性的引入氟 原子可使其生理活性發生意想不到的變化，這為具有生物活性的含氟有機 化合物研究奠定了基礎，并大大促進了這方面工作的發展。由于引入氟原 子后化合物的親脂性(lipophilicity)增加，因而含氟化合物在生物體內對膜、 組織等的穿透力強，提高了含氟化合物在生物體中的吸收和輸送速度，改 變了人體內部的一些生理作用，所以不少含氟的藥物在性能上具有用量少、 毒性低、藥效高、抗代謝能力強等特點，從而使其在醫藥領域應用日益普 遍。迄今已開發的含氟醫藥非常多，從上世紀50年代氟代甾體類激素開始， 到中樞神經藥物氟哌啶醇(haloperidol)，到腎上腺皮質激素藥氟羥氫化潑尼 松(triamacinalone)，氟喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星(Ofloxacin)等。

發明內容

本發明的目的在于提供一種能夠將二氟亞甲基片斷引入到莫達非尼藥 物分子結構中，以期發現活性更高的莫達非尼含氟類似物及其合成方法。

本發明莫達非尼含氟類似物的分子結構式如下：

本發明莫達非尼含氟類似物的合成方法，包括以下步驟：

1)將溴二氟乙酸乙酯與乙醚混合并充分溶解后，在冰水浴冷卻至0℃ 左右，攪拌下通入干燥的氨氣，反應8-9小時后旋蒸除去溶劑，石油醚重結 晶得到溴二氟乙酰胺；

2)將二苯甲硫醇與二甲基亞砜混合并充分溶解后，攪拌下加入NaH， 反應放熱，溫度降至22℃左右后，緩慢加入溴二氟乙酰胺，攪拌反應10-14 小時后，向反應液中加入氯化銨飽和水溶液調節PH≈7.0，經萃取、洗滌有 機相、干燥、旋蒸除去溶劑后得到二苯甲巰基二氟乙酰胺；

3)將二苯甲巰基二氟乙酰胺與二氯甲烷混合，攪拌下緩慢滴入雙氧水， 密閉攪拌9-10小時后，蒸除溶劑，得到的粗品用柱層析去除雜質，再旋蒸 除去溶劑，即得莫達非尼含氟類似物。