[發明專利]一種靶向腫瘤介入治療劑的制備方法及應用

有效

• 申請號: 200810025317.5
• 申請日: 2008-04-24
• 公開（公告）號: CN101259290A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: 張琢;張玖;何華平
• 申請（專利權）人: 張琢;張玖;何華平
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K51/06;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司
• 代理人: 姚姣陽

1.一種靶向腫瘤介入治療劑，其特征是：所述的靶向腫瘤介入治療劑中包括與多孔性載體鍵合的放射性核素，所述多孔性載體由多孔材料經化學修飾制成，所述放射性核素是α-射線發射體、β-射線發射體和γ-射線發射體中一種或一種以上組合。

2.根據權利要求1所述的靶向腫瘤介入治療劑，其特征是：所述的靶向腫瘤介入治療劑中還包括免疫調控劑與外層材料，其中，所述免疫調控劑包括白介素、淋巴因子、趨化因子、抗體、腫瘤相關抗原、變異的腫瘤相關抗原、免疫佐劑、配體、免疫增強劑、調控性T-細胞抑制劑、受體、肽類、NK細胞激活劑、T-細胞激活劑、巨噬細胞激活劑、病毒產物、細菌產物、DNA和RNA的一種或一種以上混合物；所述外層材料包括蛋白質、聚合氨基酸、殼聚糖及其衍生物、聚氨酯、亞乙基乙烯基醋酸酯共聚體、高級醇、高級脂肪酸、多糖和磷脂中的一種或一種以上混合物。

3.根據權利要求1或2所述的一種靶向腫瘤介入治療劑，其特征是：所述的靶向腫瘤介入治療劑中還包括顯影劑和輔助藥物，其中，所述顯影劑包括In-111、Tc-99m以及釓、鐵、錳；所述輔助藥物包括抗腫瘤藥、抗腫瘤前體藥物、放射性增敏劑、金屬螯合物。

4.根據權利要求1所述的一種靶向腫瘤介入治療劑，其特征是：所述多孔材料以包括含有氨基、羥基、羧基、氰基或磺酸基的親水性基團的天然或以化學方法制得的大分子化合物為原料制備得到，所述大分子化合物包括蛋白質、殼聚糖及其衍生物、聚合氨基酸、樹狀聚酰氨基胺類、聚丙烯酸酯、亞乙基乙烯基乙酸聚合物、聚氨基甲酸酯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚乙烯、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯丙胺、聚丙烯酰胺、聚二醇、聚丙二醇-雙-(2-氨基丙基)醚、聚對苯二甲酸烴酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚硅氧烷、纖維素衍生物中的一種或一種以上混合物。

5.根據權利要求1或2所述的一種靶向腫瘤介入治療劑的制備方法，其特征是：制備步驟如下，(1)制備多孔材料步驟：將所述多孔材料的原料經溶解、沉淀、洗滌、離心、冷凍、破碎、干燥后制得；所述原料為蛋白質時，以水溶解，加入堿或酸使之變性沉淀；所述原料為殼聚糖時，以稀酸水溶液溶解，繼而滴加到稀堿溶液中使之沉淀；所述原料為化學合成的聚合物時，用丙酮、氯仿等有機溶劑溶解繼而滴加到水或乙醇溶液中使之沉淀；所述冷凍步驟的溫度范圍為0～-80℃和-81～-240℃，冷凍方法是機械制冷或制冷劑制冷，制冷劑為干冰或低溫液態氣體；所述干燥步驟中，干燥方法包括常規方法干燥和真空冷凍干燥；

(2)形成多孔性載體步驟：將步驟(1)中得到的多孔材料進行化學修飾，首先將其放在1％～5％的交聯劑溶液中浸泡12～36h后取出，以去離子水洗去多余的交聯劑；其次嵌入螯合劑，將經上述處理的多孔材料浸泡在pH8.5、0.1M濃度的4-羥乙基哌嗪乙磺酸溶液中，滴加5～50mg/ml濃度的螯合劑乙醇溶液，于10～50℃下攪拌過夜使充分反應，以去離子水洗滌除去未被鍵合的螯合劑，離心收集；

(3)用放射性核素對上述多孔性載體進行標記步驟：將步驟(2)中得到的多孔性載體置于pH6、0.1M的醋酸氨緩沖溶液內浸泡1～2小時，添加事先也用上述緩沖液調節到pH6的放射性核素溶液，保溫孵化，以50mM的EDTA終止反應，用去離子水充分洗去未能與載體結合的放射性核素，完成放射性核素與多孔性載體鍵合；

(4)載入免疫調控劑、顯影劑以及輔助藥物步驟：將步驟(3)中標記過放射性核素的多孔性載體真空干燥，以吸附法按每毫克載體干基加入5～200微克的免疫調控劑、顯影劑或輔助藥物；當選用放射性核素銦-111或釓-159作為顯影劑時，載入顯影劑的操作與步驟(3)在相同條件下同時進行，所述顯影劑的放射性劑量為治療劑放射性劑量的0.1％～1.0％；

(5)添加外層材料步驟：包括溶液噴涂法和溶液浸漬法，將步驟(4)中得到的含藥多孔性載體真空干燥，在表面噴涂含外層材料的乙醇溶液，或置于含外層材料的乙醇溶液中快速浸漬，取出揮干，即為靶向腫瘤介入治療劑。

6.根據權利要求5所述的一種靶向腫瘤介入治療劑的制備方法，其特征是：所述步驟(2)中交聯劑包括醛類、多元醇及其酯類、二羧酸或多羧酸酰肼類、二異氰酸酯類、環氧烷類和碳二亞烯胺類交聯劑的一種或一種以上混合；所述螯合劑包括氨羧絡合劑類、烷基磷酸類、巰基羧酸類的一種或一種以上混合。