[發明專利]格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸及其制備方法

有效

• 申請號: 200810025071.1
• 申請日: 2008-05-06
• 公開（公告）號: CN101313892A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發明（設計）人: 平其能;范文源;肖衍宇;呂文莉;操峰
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/36;A61K31/64;A61P3/10
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司
• 代理人: 董建林;薛伯奇

技術領域

本發明涉及醫藥類，具體涉及治療II型糖尿病藥物格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸及制備方法。

背景技術

糖尿病在全世界已被認為是繼腫瘤、心腦血管疾病后的第三大危害人類健康的″殺手″。目前，全世界已確診的糖尿病的患者約為1.5億，據預測到2025年將達3.0億。據統計，世界上糖尿病的發病率為3％～5％，50歲以上的人平均發病率為10％。有關資料顯示，我國有3000多萬糖尿病患者，每年新增150～200萬患者，而其中II型糖尿病患者占90％以上。據世界衛生組織最新統計，全世界有糖尿病患者1.25億，平均每分鐘就有6人因患糖尿病死亡，糖尿病造成的死亡，已居當今世界死亡原因的第5位。

格列吡嗪是一種第二代磺酰脲類抗糖尿病，英文名稱為Glipizide，化學名為5-甲基-N-[2-[4-[[[(環己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺；分子式C₂₁H₂₇N₅O₄S；分子量：445.54；為白色或類白色結晶粉末，無臭，幾乎無味；在丙酮、三氯甲烷或二氧六環中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，在稀氫氧化鈉溶液中易溶；mp?203-208℃，UV225nm；化學結構式如下：

格列吡嗪能促進胰島素的分泌，可抑制細胞膜上ATP-敏感的鉀通道，抑制鉀外流，造成細胞的去極化，導致鈣通道開放，鈣離子由細胞外進入細胞內，使胰島素分泌增加；通過抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，細胞內結合鈣分解成游離鈣的作用加強，胰島素分泌增加；還可以加強外周組織對葡萄糖?的攝取和利用，使肝臟對胰島素的反應增加，減少肝糖生成；促進脂肪細胞內葡萄糖的轉運，增加脂肪合成；增強內骼肌糖原合成酶的活性，使肌糖原合成增加；降低血小板聚集和黏附，調節血脂，有利于防止動脈粥樣硬化和微血管硬化。格列吡嗪用藥后體內無明顯蓄積，較少引起低血溏，降糖效果明顯。另外，它還具有降低血清膽固醇和甘油三酯，提高高密度脂蛋白，增加血纖維蛋白溶解活性的特點，在降血脂的同時還能改善和減少糖尿病人的并發癥。

海藻酸及其衍生物為親水性膠態多聚糖，是由β-(1，4)D-甘露糖醛酸(M)和α-(1，4)L-古羅糖醛酸(G)組成的線形高分子化合物，其分子中含有自由的羧基和羥基，能與多價金屬離子反應形成難溶性凝膠，如海藻酸鈣凝膠，由于凝膠中同時存在海藻酸鈉、海藻酸及海藻酸鈣3種分子結構的相互交錯連接，由于結合力的不均衡，產生較大的空隙，可容納大量的水分。通過調節海藻酸鈉的濃度、鈣離子濃度和水含量，使生成的難溶性凝膠具有溶脹pH敏感性，可作為口服藥物緩(控)釋制劑載體。

現有的格列吡嗪普通制劑在胃中崩解，對胃的刺激性較大，會引起惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等不良反應，同時容易被胃酸破壞，使得療效降低；而一般的腸溶制劑雖然療效明顯優于普通制劑，但處方工藝相對復雜繁瑣。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種制備過程簡單、顯著降低制劑在胃液的釋放度，進而降低副作用的格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸。

本發明的另一個目的在于提供一種制備上述格列吡嗪海藻酸鈣凝膠微丸的方法。

本發明是通過以下技術方案來實現的：按比例10∶1到1∶10(w/w)稱取格列吡嗪和海藻酸鈉，混合均勻，加入蒸餾水，攪拌，充分混勻，使得海藻酸鈉的濃度在0.5％～5.0％(w/w)之間；或將相應比例的格列吡嗪加入海藻酸鈉蒸餾水溶液中(濃度在0.5％～5.0％(w/w)之間)，攪拌，充分混勻。將上述混合液在攪拌條件下逐滴滴入0.005～1mol/L的氯化鈣溶液中(氯化鈣溶液的體積應為格列吡嗪混合液的1至100倍)，反應1分鐘至72小時后，將形成的格列吡嗪鈣凝膠微丸過濾取出，蒸餾水沖洗干凈，烘干，既得格列吡嗪鈣凝膠微丸。