[發(fā)明專利]蒽環(huán)類藥物納米制劑及其制備方法和應用

無效

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• 申請日: 2008-05-12
• 公開（公告）號: CN101269223A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發(fā)明（設計）人: 張峻峰;董磊;夏蘇華;陳江寧
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/30;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所
• 代理人: 胡錫瑜

一、技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，具體涉及阿霉素等蒽環(huán)類藥物的一種納米新制劑及其制備方法。

二、背景技術

阿霉素等蒽環(huán)類藥物是臨床最常用的抗腫瘤藥物。其作用機制主要是其分子的蒽環(huán)平面結構插入到DNA分子雙鏈結構中，影響DNA的功能，抑制DNA復制和RNA轉錄，從而抑制腫瘤的增殖，為細胞周期非特異性藥物。其特點主要有抗癌譜廣，化療指數高等。但是其除了存在骨髓抑制、惡心、嘔吐、口炎、脫發(fā)、高熱、出血癥狀、靜脈炎和皮膚色素沉著等毒副反應外，還存在劑量依賴的心臟毒性，表現為各種心律失常，累計劑量大時還會發(fā)生心肌壞死甚至充血性心力衰竭。這些毒副作用大大限制了該類藥物的臨床應用。為此，人們正在努力尋找降低該類毒性的有效辦法，包括開發(fā)的新劑型，大分子修飾，聯(lián)合用藥等等。而蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的新納米劑型成為一個新興的增長點，如阿霉素脂質體等。

近年來，納米技術為藥物的傳輸提供了新的方式和途徑。藥劑學中的納米粒可以分成兩類：納米載體和納米藥物。納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒，如納米脂質體、聚合物納米囊、納米球、聚合物膠束等。納米藥物則是指直接將原料藥物加工成的納米粒。納米粒在體內有延長循環(huán)時間、增加藥物穩(wěn)定性，靶向性等特點，是抗腫瘤藥物、抗寄生蟲藥物的良好載體。而納米載體中的納米囊和納米球主要由聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、殼聚糖、明膠等高分子材料制備而成。可用于包裹親水性藥物。也可包裹疏水性藥物。根據材料的性能，適合于不同給藥途徑如靜脈注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的緩控釋作用。

但是，傳統(tǒng)的納米制劑存在著制備過程復雜，制備條件要求較高，制備要求儀器較為昂貴，從而導致生產成本較高的缺點。另外，傳統(tǒng)的納米制劑還存在著QCQA難以控制，包封率低，生物利用度低等缺點。本發(fā)明通過常溫下的物理復合，工藝簡單，有效解決了傳統(tǒng)納米制劑的高成本，QCQA難以控制，包封率低，生物利用度低等缺點，同時陽離子聚合物的引入，一方面可以提高藥物的利用度，同時還為增加靶向性所進行的配體修飾提供了極大的便利。

三、發(fā)明內容

本發(fā)明需要解決的問題是公開了一種阿霉素等蒽環(huán)類藥物的新的納米制劑，具體涉及蒽環(huán)類藥物與陽離子化合物的有效復合，復合的媒介物質為核酸。

本發(fā)明蒽環(huán)類藥物-核酸-陽離子化合物納米顆粒的制備過程：

1.將蒽環(huán)類藥物和核酸按照質量比為20∶1，8∶1，4∶1，2∶1，1∶1，1∶2復合，在激發(fā)光480nm、發(fā)射光570nm處測試熒光強度，選擇最佳的復合比。

2.將蒽環(huán)類藥物-核酸復合物與陽離子化合物按照質量比為8∶1，4∶1，2∶1，1∶1，1∶2復合，進行凝膠阻滯試驗，獲得最佳復合比。

本發(fā)明阿霉素-核酸-陽離子化合物納米顆粒的制備方法：

1.將不同的蒽環(huán)類藥物與核酸按上述最佳復合比復合，震蕩混勻后靜置1.5小時，

2.將上述蒽環(huán)類藥物-核酸復合物與不同的陽離子化合物按上述最佳復合比復合，震蕩混勻后即得本發(fā)明制劑。

本發(fā)明蒽環(huán)類藥物-核酸-陽離子化合物納米顆粒可以用于抗腫瘤的研究，制備抗腫瘤藥物。為在S180荷瘤小鼠種瘤后五天局部進行瘤內注射，然后每天測量腫瘤直徑。在藥物治療后兩周，處死小鼠，取出腫瘤，稱重比較。

本發(fā)明的有益效果是改變了蒽環(huán)類藥物的體內分布，有效降低了蒽環(huán)類藥物的心臟毒副作用，增強了蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤活性。同時，本法制備原料易于獲取，簡單便宜，制備過程全部為常規(guī)條件下物理復合，不改變藥物的性質，并能夠有效降低成本。另外，本法制備蒽環(huán)類藥物新劑型包封率高，性質穩(wěn)定，便于保存和運輸。

四、附圖說明

圖1：表柔比星-DNA-陽離子化的明膠復合物的熒光光譜，曲線由上到下以此代表：表柔比星的熒光光譜圖；表柔比星-DNA-陽離子化的明膠復合物的熒光光譜圖；表柔比星-DNA復合物的熒光光譜圖；生理鹽水的熒光光譜圖。

圖2：柔紅比星-DNA-殼聚糖復合物電泳阻滯實驗圖，1：第一泳道為DNA，2：第二泳道為柔紅比星-DNA復合物，3：第三泳道為DNA-殼聚糖復合物，4：第四泳道為柔紅比星-DNA-殼聚糖復合物。

圖3：DNA、陽離子化的明膠和DNA-陽離子化的明膠復合物對Hela的細胞毒性結果：●DNA，■陽離子化的明膠，▲DNA-陽離子化的明膠復合物。

圖4：表柔比星-DNA-陽離子化的明膠復合物、表柔比星對Hela的細胞毒性結果：●表柔比星-DNA-陽離子化的明膠復合物，■表柔比星。