[發明專利]S－泮托拉唑鈉

有效

• 申請號: 200810024533.8
• 申請日: 2008-03-26
• 公開（公告）號: CN101250181A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 宗在偉;趙俊;陳祥峰;魏佳
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 南京君陶專利商標代理有限公司
• 代理人: 奚勝元

技術領域

本發明S-泮托拉唑鈉涉及的是一種無定形S-泮托拉唑鈉及其制備方法、應用。

背景技術

取代的2-(2-吡啶甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃質子泵抑制劑，這些苯并咪唑衍生物包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。它們具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗潰瘍劑。

泮托拉唑鈉(pantoprazole?sodium)化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯駢咪唑鈉，結構式為

泮托拉唑是亞砜和手性化合物，其中硫原子是形成立體的中心。因此，泮托拉唑是兩種單一對映體R和S型對映體的外消旋混合物，其鹽亦具有相應的構型。美國專利US5888535中描述S-泮托拉唑鈉具有比外消旋體泮托拉唑鈉和R型異構體更強的抑制胃酸分泌的作用。S-泮托拉唑鈉可以像埃索奧美拉唑(esomeprazole)一樣作為質子泵抑制劑研究用于治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如用于消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏綜合征等疾病的治療。

泮托拉唑單一對映體的制備方法在WO92/08716、CN1070489、CN1717402等專利中有所描述，其中CN1070489采用的是手性氧化的方法。

中國專利CN1369491公開了S-泮托拉唑鈉、鉀、鎂、鈣、鋅鹽的制備方法，其中公開的制備的S-泮托拉唑鈉為S-泮托拉唑鈉一水合物。

中國專利CN1822835公開了S-泮托拉唑羥基鎂一水合物、S-泮托拉唑羥基二鎂五水合物、S-泮托拉唑羥基鈣一水合物、S-泮托拉唑羥基鋅一水合物等一系列堿性鹽化合物。

國際專利申請WO2005/070426、WO2005/074929、US2006/0216346等公開了S-泮托拉唑鈉鹽及其鎂鹽的制備方法，專利中所說的水合S-泮托拉唑鈉都是晶體形式。

中國專利CN1312150公開了S-泮托拉唑鎂二水合物和S-泮托拉唑鈉水合物的合成，其制備的水合S-泮托拉唑鈉結晶含水量在2％～12％之間。專利中公開其水合S-泮托拉唑鈉結晶并不是一個穩定的形式，其在70℃下存放一周顏色變為褐色，并形成大量的分解產物。

發明內容

本發明的目的是針對上述不足之處，提供一種S-泮托拉唑鈉及其制備方法，S-泮托拉唑鈉是一種新的固體形式，所述的固體形式是無定形。S-泮托拉唑鈉無定形形態與S-泮托拉唑鈉結晶形態比較是顯示出有利的性質，穩定性研究發現S-泮托拉唑鈉無定形形態較結晶形態穩定，尤其是有關物質較結晶形態小得多。S-泮托拉唑鈉無定形形態在放置過程中異構體也基本不變化，未發生外消旋化現象。S-泮托拉唑鈉無定形形態析晶分離的顆粒均勻，不易結塊和吸濕。

S-泮托拉唑鈉是采取以下方案實現的：

S-泮托拉唑鈉，其特征在于化學通用名為(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯駢咪唑鈉的固體形式，所述的固體形式為無定形，其所含水分為0.1％～1.9％。

通過對S-泮托拉唑鈉制備和精制方法的研究，出乎意料的發現S-泮托拉唑鈉除了可以以一水合物和倍半水合物(1.5H₂O)的結晶形態存在外，還存在無定形固體形態，其所含水分為0.1％～1.9％。下述說明中S-泮托拉唑鈉一水合物和倍半水合物(1.5H₂O)統稱為S-泮托拉唑鈉結晶形態，S-泮托拉唑鈉無定形形態(其所含水分為0.1％～1.9％)統稱為S-泮托拉唑鈉無定形形態。

一種S-泮托拉唑鈉的制備方法包括如下步驟：

(a)將S-泮托拉唑與四氫呋喃混合攪拌，加入氫化鈉反應，加入的氫化鈉與S-泮托拉唑摩爾比為1∶1，加入的四氫呋喃體積為S-泮托拉唑重量的2～50倍；

(b)在上步反應液中加入乙醚析出S-泮托拉唑鈉，加入乙醚的量為四氫呋喃體積的1～10倍；

(c)將上步所得S-泮托拉唑鈉的析晶液過濾，真空干燥得無定形的S-泮托拉唑鈉，干燥溫度為20～50℃。

上述一種S-泮托拉唑鈉的制備方法中加入四氫呋喃的體積優選為S-泮托拉唑重量的5～20倍，加入乙醚的量優選為四氫呋喃體積的2～5倍，干燥的溫度優選為30～45℃。