[發(fā)明專利]一種阿苯達(dá)唑的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200810023967.6 | 申請日： | 2008-04-23 |
| 公開（公告）號： | CN101270091A | 公開（公告）日： | 2008-09-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 劉祥宜;朱建民;邢國平;張建峰 | 申請（專利權(quán)）人： | 常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司 |
| 主分類號： | C07D235/32 | 分類號： | C07D235/32;A61P33/02 |
| 代理公司： | 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 | 代理人： | 何軍 |
| 地址： | 213127江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 阿苯達(dá)唑 制備 方法 | ||
一、技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種苯并咪唑氨基甲酸酯類化合物的制備方法，具體涉及抗寄生蟲原料藥阿苯達(dá)唑的制備方法。
二、背景技術(shù)
阿苯達(dá)唑，又名丙硫咪唑，化學(xué)名為5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一種可人獸兩用的廣譜高效的抗寄生蟲藥物。阿苯達(dá)唑不僅對豬、牛、羊等動物體內(nèi)的蟯蟲、蛔蟲、鉤蟲和鞭蟲有良好的治療效果，而且對華支睪吸蟲、絳蟲、包蟲、旋毛蟲、囊尾蚴蟲等均有相當(dāng)?shù)闹委熜Ч送猓⒈竭_(dá)唑還可用于治療人體腦型、皮肌型囊蟲病等。阿苯達(dá)唑是苯并咪唑類抗寄生蟲藥物中藥效最強(qiáng)的，對人體和動物毒性低、副作用小。
阿苯達(dá)唑最初于1976年由美國史克(Smith?Kline)制藥公司研制成功。目前國內(nèi)外專利報(bào)道的合成路線可歸納為如下幾類：
1、美國專利US?4?152?522報(bào)道的，用鄰硝基苯胺與硫氰酸鹽在低碳級醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后將其與溴代正丙烷和正丙醇在氰化鈉水溶液中，以甲基三丁基氯化銨或四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，再用硫化鈉還原得到4-丙硫基鄰苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯環(huán)合得到阿苯達(dá)唑產(chǎn)品。
2、歐洲專利EP?31?473、EP?191?940，美國專利US?4?675?413、日本專利JP?56-95?172和中國專利CN?1?147?507A報(bào)道的，用氯磺酸和多菌靈反應(yīng)生成4-氯磺酰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯，還原得到4-巰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯或其硫酚鹽，再和鹵代正丙烷縮合得到阿苯達(dá)唑產(chǎn)品。
3、日本專利JP?74-117?460報(bào)道的，用多菌靈與氯氣和硫氰酸鉀反應(yīng)生成5-硫氰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯，水解得到4-巰基苯并咪唑氨基甲酸甲酯或其硫酚鹽，再與鹵代正丙烷縮合得到阿苯達(dá)唑產(chǎn)品。
相較于第2種和第3種合成路線，第1種合成路線(即鄰硝基苯胺路線，美國專利US?4?152?522)的收率高，工藝穩(wěn)定，成本低，是目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)阿苯達(dá)唑的主要工藝路線。但這一合成路線主要存在如下不足：
1、制備2-硝基-4-丙硫基苯胺的過程中使用了劇毒品氰化鈉；
2、得到2-硝基-4-丙硫基苯胺固體的過程中，需要使用超低溫條件(零下50-70℃)冷卻析晶，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；
3、制備4-丙硫基鄰苯二胺的過程中，使用硫化鈉進(jìn)行還原，會產(chǎn)生大量的含硫廢水，污染環(huán)境。
目前，阿苯達(dá)唑的工業(yè)化生產(chǎn)路線是在第1種合成路線(美國專利US?4?152522路線)上做了部分改進(jìn)：(1)、制備2-硝基-4-丙硫基苯胺過程中，使用氫氧化鈉或硫化鈉代替劇毒品氰化鈉；(2)、由于中間體2-硝基-4-丙硫基苯胺難分離，中間體4-丙硫基鄰苯二胺易被氧化，工業(yè)生產(chǎn)都采用“一鍋煮”法制備阿苯達(dá)唑產(chǎn)品，中間不分離。但是，這些合成工藝都存在一些不足，其中主要是如下兩點(diǎn)：
1、合成過程中使用大量硫化鈉，包括縮合過程和還原過程，產(chǎn)生大量含硫廢水，污染環(huán)境；同時，環(huán)合制備阿苯達(dá)唑的過程中，由于使用氰氨基甲酸甲酯為閉環(huán)劑，其本身帶有重量比占80～90％的水，從而產(chǎn)生大量廢水，污染環(huán)境。
2、由于采用“一鍋煮”法，中間不分離，導(dǎo)致合成得到的阿苯達(dá)唑粗品純度低，色澤深，雖經(jīng)多次精制后產(chǎn)品純度可達(dá)到98％，但產(chǎn)品色澤仍為偏黃或偏紅的類白色，單個雜質(zhì)含量高，質(zhì)量很難達(dá)到美國藥典和歐洲藥典等先進(jìn)藥典標(biāo)準(zhǔn)，不能用于制備人用抗寄生蟲藥劑。
三、技術(shù)內(nèi)容
針對上述缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)過程清潔安全、產(chǎn)品純度高和能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的阿苯達(dá)唑制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容為：一種阿苯達(dá)唑的制備方法，其制備過程如下：
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