[發明專利]沃尼妙林的制備方法

有效

• 申請號: 200810022972.5
• 申請日: 2008-07-04
• 公開（公告）號: CN101318921A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 陳劍慧;韓勤更;鄧京;沈敏祥;沈春梅
• 申請（專利權）人: 江蘇賽奧生化有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07C319/20
• 代理公司: 南通市永通專利事務所
• 代理人: 葛雷

1.一種沃尼妙林的制備方法，其特征是：包括下列步驟：

(1)氯化截短側耳素制備：以截短側耳素為原料，與HCl反應，將其轉化為氯化截短側耳素；

(2)N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備：以纈氨酸為原料，將其與氯甲酸烯丙酯反應，獲得N-烯丙氧羰基纈氨酸；

(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備：N-烯丙氧羰基纈氨酸與草酰氯反應獲得酰氯，然后酰氯與1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇反應獲得中間體1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇；

(4)沃尼妙林的制備：1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇與氯化截短側耳素反應，獲得氨基被保護的沃尼妙林，在鈀催化下氫解去保護得沃尼妙林。

2.根據權利要求1所述的沃尼妙林的制備方法，其特征是：包括下列步驟：?

(1)氯化截短側耳素制備：制備5M?HCl-MeOH溶液1400ml，-35-+35度下緩慢滴加入含50.0克截短側耳素的280ml四氫呋喃溶液，加完后繼續反應5-10小時，減壓濃縮，制得氯化截短側耳素49.25克，重量收率98.5％。?

(2)N-烯丙氧羰基纈氨酸的制備：將20克纈氨酸溶于170ml二氯甲烷中，冷卻至0度，攪拌下滴加含21mL氯甲酸烯丙酯的85ml二氯甲烷溶液，室溫攪拌2小時至反應完全，1M鹽酸洗滌，有機層用無水硫酸鈉?干燥，濃縮，制得N-烯丙氧羰基纈氨酸33.79克，重量收率168.95％；?

(3)1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇的制備：將上述33.79克N-烯丙氧羰基纈氨酸溶于68ml二氯甲烷中，攪拌下滴加含24ml草酰氯的35ml二氯甲烷溶液，室溫攪拌3小時至反應完全，減壓濃縮得粘稠油狀物，將該粘稠油狀物溶于四氫呋喃85ml中，滴加含19克1，1-二甲基-2-氨基乙硫醇的35ml四氫呋喃溶液，反應2小時，減壓濃縮得一粘稠油狀物，將此粘稠油狀物溶于170ml乙酸乙酯中，有機層濃縮后制得1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇50.5克，重量收率149.45％；?

(4)沃尼妙林的制備：將45克上述制備的1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基纈氨酰氨基)乙硫醇溶于無水四氫呋喃340ml，加熱回流20分鐘后，緩慢滴加含49.25克氯化截短側耳素的65ml無水四氫呋喃溶液，反應4-8小時，加入甲醇28ml及鈀催化劑0.3克，待烯丙氧羰基保護基完全脫除，減壓濃縮至70ml后，倒入冰水70ml中，將此混合物置于冰箱過夜，經過濾、干燥得到沃尼妙林52.21克，重量收率106.01％。?