[發明專利]一種依替巴肽粉針劑

有效

• 申請號: 200810022814.X
• 申請日: 2008-07-30
• 公開（公告）號: CN101637455A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: 謝曉燕;張自強;黃海燕
• 申請（專利權）人: 南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/12;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/12;A61P9/10
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技術領域

本發明屬藥物制劑領域，涉及一種依替巴肽粉針劑。

背景技術

依替巴肽(依非巴特)是一種糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，通過與血小板膜上GPIIb/IIIa 受體結合，占據了其上的結合位點，使血小板GPIIb/IIIa受體不能與纖維蛋白原結合，從而 抑制了血小板聚集。臨床適用于治療急性冠脈綜合征，包括不穩定型心絞痛或無Q波心肌梗 塞(即24小時內胸痛持續發作、心電圖改變和/或心血管系統酶升高)；也可用于經皮冠脈 介入療法，包括血管成形術或動脈粥樣斑塊切除術。1998年7月由Schering-Plough公司以 商品名Intrifiban在美國首次上市，1999年以商品名Intrifiban在歐洲上市。依替巴肽結 構式為：

依替巴肽分子結構式

依替巴肽在臨床上以輸液形式進行給藥，國外上市的規格10ml:20和100ml:200mg， 給藥劑量每一成年人每次可達500mg。依非巴特在水中的溶解度較低，在PH值達到7時，容 易從溶液中析出，一般的助溶劑對其溶解度影響不大，并具有一定的粘性和聚集性，因此輸 液的濃度最大一般為20mg/ml，這樣導致每一個病人使用同樣劑量依非巴特注射液的體積將 是很大的，以即使給予100ml:200mg的大劑量瓶，也要2瓶以上，這樣，藥品在運輸與儲存 時需要占據較大的空間，同時成本也隨之增加。另外，依非巴特在水溶液中穩定性差，在PH 值低于4時，有關物質顯著增加。同時，在制劑的過程中，高的溫度會降低依替巴肽活性， 而且，高的黏性使藥品制劑在凍干時又一定難度。因此需要提供一種高濃度的、高穩定性的 適合工業化生產的依非巴特的注射用制劑。

發明內容

本發明之目的在于提供一種穩定的高濃度的含有依替巴肽和藥學上可接受的輔料的依替 巴肽粉針劑及其制備方法。

本發明采用的冷凍干燥技術可保持依替巴肽多肽類活性。冷凍干燥技術是指將藥品在低 溫下凍結，然后在真空條件下升華干燥，在低溫低壓下干燥，有利于提高一些不穩定的藥物的 穩定性。

本發明的所述的依替巴肽粉針劑包括藥物活性成分依替巴肽、碳水化合物和酸度調節劑。 同時可含有其他藥學上可接受的添加劑。

所述的一種穩定的高濃度依替巴肽粉針劑，是以單位劑量的制劑形式存在，它是將配制 好的藥物溶液分裝到西林瓶中制備，其中西林瓶的規格在2～20ml之間，可以是2ml、5ml、 7ml、10ml、15ml、20ml。根據規格和臨床需要進行選擇。

這種穩定的高濃度依替巴肽粉針劑，其中依替巴肽在凍干前溶液中濃度因容器及給藥途 徑的不同有所變化，濃度范圍在2mg-70mg/ml，優選為5mg/ml～50mg/ml。

配制這種高濃度得依替巴肽粉針劑由注射溶媒、酸度調節劑、依替巴肽、碳水化合物以 及其他藥學上可接受的添加劑經冷凍干燥制得。

所述的注射溶媒為水。

所述的酸度調節劑選自酸或堿如鹽酸、硫酸、氫氧化鈉，弱酸或弱堿如乳酸、檸檬酸、 磷酸、草酸、酒石酸及其鹽如檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。

這些酸度調節劑均能較好調節依替巴肽藥物溶液的pH，使之達到需要的pH，優選的酸度 調節劑為檸檬酸，可配合使用氫氧化鈉使pH很容易調到最佳位置。

試驗證明藥物溶液的pH對依替巴肽的溶解度和穩定性影響較大，當pH達到7時藥物的 溶解度會下降，依替巴肽會從溶液中析出；當pH小于4時，經檢測其有關物質會顯著增大， 溶液的穩定性下降。同時配制時溫度對其溶解度的速度和程度有較大的影響。試驗證明，本 發明藥物溶液pH在4.0～6.0之間其活性成分依替巴肽的溶解度和穩定性均較好，優選的pH 是在4.0～5.0之間。

所述的碳水化合物選自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖或麥芽糖的一種或多 種。

所述的碳水化合物起著非常重要的作用，使藥物溶液在凍干過程中順利成型，利于水分 的逸出；并能夠使粉針劑的外觀美觀：外觀飽滿、結構疏松；同時凍干制品復溶性好，能夠 迅速還原成凍干前狀態而方便使用。經大量試驗發現，這些碳水化合物的用量與依替巴肽重 量比為1.5～5∶1之間有較好的作用，優選的比例是在3∶1。