[發明專利]一種阿苯達唑的合成方法

無效

• 申請號: 200810021237.2
• 申請日: 2008-08-06
• 公開（公告）號: CN101333193A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 王玉成;高玉忠;王理想;王友志;楊凱;王圣良;胡曉;曹再林;張春來;張文娟;靳長娟;徐安民;王乃劍
• 申請（專利權）人: 徐州諾特化工有限公司
• 主分類號: C07D235/32
• 分類號: C07D235/32;A01P7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種阿苯達唑的有機合成方法。

背景技術

阿苯達唑是重要的農藥殺蟲劑，是一種高效廣譜驅蟲藥，系苯并咪唑類藥物中驅蟲譜較廣、殺蟲作用最強的一種。適用于驅除蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲，治療各種類型的囊蟲病，也可用于家畜的驅蟲。目前，國內阿苯達唑的工業化生產普遍采用以鄰硝基苯胺為原料，經酯化、醚化、還原和閉環的合成路線(朱水耕，高宏武等，中國醫藥工業雜志，1992，23：92-93)。該合成工藝存在著成本高和環境污染等問題。國內李安良等采用由多菌靈為起點原料，經硫氰化、水解和醚化等反應制得阿苯達唑(李安良，胡志奇等，中國醫藥工業雜志，1992，23：385-386)。這一合成路線在巰氰化時冰醋酸用量大，成本高。國外有報道，以多菌靈為原料，經氯磺化、還原和醚化反應而合成(Eur?Pat?Appt?1986(CA?1987；106：18550w))。國內嚴捷等將國外的合成工藝進行了改進，將氯磺化反應中的無水乙醇溶劑改為95％乙醇；將還原反應中的Ni催化劑改為Al等。經過工藝技術的改進，將合成產品的得率提高到55.5％。本發明涉及一種阿苯達唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯為原料，經硝化反應，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；經還原反應，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；經重氮化和取代反應，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；經烷基化反應，生成阿苯達唑，合成工藝路線簡捷，條件溫和，產品質量高，總收率達到58％以上。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成阿苯達唑的方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(多菌靈)為原料，經硝化反應，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；經還原反應，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；經重氮化和取代反應，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；經烷基化反應，生成阿苯達唑。

本發明通過下述方法實現的：

第一步、將1.0～1.1份摩爾數量的苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和2.0～5.9份摩爾數量的濃硫酸加入燒瓶中，降至0℃以下，并控制在0～5℃滴加發1.0～3.5份摩爾數量的煙硝酸，滴加完畢，攪拌反應(10℃以下)2～6h。將反應物倒入冰水中，析出淡黃色固體，抽濾，水洗，干燥得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第二步、向熱壓釜中加入1.0～1.05份重量的5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和0.03～0.3份重量的懸浮于無水乙醇中的骨價鎳，關閉高壓釜，從鋼瓶中加入氫氣(壓力75atm，溫度6℃)，約在55℃左右開始反應，反應釜中壓力保持0.05～0.30mPa，溫度40～90℃，當氫氣不再吸收時(約60-90分鐘)關閉加熱器，降溫慢慢冷卻去壓力。將熱壓釜中的反應液用石油醚濾除催化劑，加壓蒸除乙醇，殘余物用石油醚熱溶、至冰中冷凍2h，有大量固體析出、吸濾出固體，用冷的石油醚洗2遍，晾干，得棕紅色固體5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第三步、將1.0～1.05份摩爾數量的5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于3.0～7.5份摩爾數量的濃鹽酸和水中，控制在0～5℃，滴加1.0～2.0份摩爾數量的亞硝酸鈉溶液，約1h滴完，滴完在0～8℃反應2h，取一滴反應液使淀粉碘化鉀試紙變藍重氮化反應完成。將硫化鈉1.0～1.3份摩爾數量的(Na₂S.9H₂O)溶于水中，冷卻備用。將冷卻的硫化鈉溶液于0～-5℃下滴加到重氮化反應物中，加完后慢慢升至室溫，反應2h，然后加入2.0～5.0份摩爾數量的濃鹽酸，使對剛果紅試紙呈酸性，將析出的固體濾出，用稀鹽酸水洗滌2次，真空干燥，得5-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

第四步、將3.0～7.0份摩爾數量的氫氧化鈉溶于水中，于室溫下緩慢加入1.0～1.05份摩爾數量的5-巰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，攪拌15min，加入活性炭，脫色過濾。濾液中加入0.02～0.1份摩爾數量的溴化四丁基銨，再加15.0～23.5份摩爾數量的甲醇和3.0～7.0份摩爾數量的溴丙烷的混合液，于35～50℃反應2～5h，反應中不斷有白色固體析出，冷卻，過濾，濾餅依次用水、5％甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶體阿苯達唑。

阿苯達唑合成反應方程式為：

具體實施方式

下面結合具體的實施例，對本發明作進一步的闡述，但不限于這些具體的實施例，所有的實施例均按上述的操作步驟操作。

實施例1