[發明專利]氟苯尼考磺酸酯及其鹽以及它們的制備方法

無效

• 申請號: 200810020986.3
• 申請日: 2008-08-12
• 公開（公告）號: CN101337916A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 張軍忍;江善祥;余祖功;張漢興
• 申請（專利權）人: 張家港市恒盛藥用化學有限公司
• 主分類號: C07C317/32
• 分類號: C07C317/32;C07C315/00;A61P31/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司
• 代理人: 陸志斌

技術領域

本發明涉及一種制備氟苯尼考類前藥的化合物及其鹽和其制備方法，特別涉及一種氟苯尼考磺酸酯類化合物及其制備方法。

背景技術

氟苯尼考又稱氟甲砜霉素，是甲砜霉素的結構類似物，而甲砜霉素又是氯霉素的衍生物，本發明的背景技術相關內容主要參考了U.S.4,235,892和U.S.5,352,832。

氟苯尼考????甲砜霉素????氯霉素

氟苯尼考，是一種新獸醫專用氯霉素類廣譜抗生素。其化學名稱為D(+)-蘇-1-對甲楓基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟苯醇。它具有抗菌譜廣、吸收良好、體內分布廣、安全高效、耐藥性發生率低等特點。氟苯尼考對革蘭氏陽性菌及陰性菌都具有強大的殺滅作用，對厭氧革蘭氏陽性菌及陰性菌、螺旋體、立克次氏體、阿米巴原蟲等均有較強的抗菌作用，能通過血腦屏障，對動物細菌性腦膜炎的治療效果使其他抗菌藥不能比的。體外試驗表明：其抗菌活性明顯優于當前的抗菌藥，如：氯霉素、甲砜霉素、土霉素、四環素、氨芐青霉素及目前廣泛應用的喹諾酮類藥物。目前，已在亞洲、歐洲、美洲等20多個國家上市，主要用于豬、牛、魚及禽類疾病的治療。

氟苯尼考通常主要通過口服或者胃腸外給藥至可以受益于其優點的對象，其中后者主要是肌內或者靜脈內給藥。由于它具有極低的水溶性，溶解度大約為1mg/ml，然而，在商用制劑中，通常期望300mg/ml或者更高的濃度，因此在商業制劑中必須將有機溶劑加入其中以獲得期望的產品濃度。例如，在NUFLOR，在美國和加拿大中為標記為獸用的氟苯尼考制劑，有機溶劑N.甲基吡咯烷酮、丙二醇和/或聚乙二醇被使用以使氟苯尼考的溶解度為300mg/ml。然而不幸的是，當胃腸外給藥時如注射，這些溶劑通常會引起顯著的局部刺激。因此，需要有水溶性更好的氟苯尼考形式。

發明內容

針對現有技術中存在的氟苯尼考類化合物的水溶性差、刺激性強的缺點，本發明提供了一種氟苯尼考磺酸酯及其鹽以及它們的制備方法，本發明制備的氟苯尼考磺酸酯及其鹽具有良好的水溶性、刺激性小，且體內水解為氟苯尼考的轉化率高。

本發明的技術方案為一種氟苯尼考磺酸酯，具有如下結構式：

一種以上述的氟苯尼考磺酸酯為前藥的氟苯尼考磺酸酯的鹽，結構式為

其中M⁺為H⁺或者藥學上可接受的一價陽離子。

在本發明的一種實施方案中，M⁺可選自H⁺、Na⁺、NH₄⁺或者K⁺。在此類型的一個具體實施方案中，M⁺可以是H⁺。在另一此類型的具體實施方案中，M⁺是Na⁺。

在本發明的另一實施方案中，M⁺選自H⁺或者質子化的胺。在本發明的另一實施方案中，M⁺為含有化學式NR₁R₂R₃?H⁺的質子化的胺。對于含有化學式NR₁R₂R₃?H⁺的質子化的胺，R₁、R₂和R₃分別獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、-CH₂CH₂OH和-CH₂C(CH₂OH)₃中的一個。備選地，R₁如上所提供，但是R₂和R₃連接形成五元或者六元環。在此類型的具體實施方案中，所述環為吡咯烷(pirolidine)、哌啶或者嗎啉。

本發明的質子化的胺的實例包括但不限于：

在另一實施方案中，M⁺為雙質子化的二胺的1/2。本發明的雙質子化的二胺的實例包括：

在另一實施方案中，M⁺為氨基二酸的一價陽離子形式。在此類型的具體實施方案中，氨基二酸的一價陽離子形式包括以下化學式中的一個：

在本發明的另一實施方案中，M⁺選自葡甲胺、苯佐卡因或者普魯卡因。