[發明專利]法羅培南酯的制備方法

有效

• 申請號: 200810020354.7
• 申請日: 2008-03-03
• 公開（公告）號: CN101235044A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: 張孝清;肖濤;孫益林
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D499/893
• 分類號: C07D499/893;A61P31/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

1、一種制備法羅培南酯的方法，其特征在于將法羅培南與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮在堿性條件下在溶劑A中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯；或者將法羅培南的無機鹽與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮在溶劑B中使用相轉移催化劑和含碘離子的反應促進劑合成法羅培南酯。

2、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮中為4-氟代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮、4-氯代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮、4-溴代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮或4-碘代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮；其中，優選為4-氯代甲基-5-甲基-1，3-二噁環戊烯-2-酮。

3、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的溶劑A為非質子型極性溶劑；其中，所述的非質子型極性溶劑優選為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基丙撐脲、丙酮、四氫呋喃、二氧六環、乙酸乙酯、乙腈中的一種或幾種混合溶劑，非質子型極性溶劑進一步優選為1，3-二甲基丙撐脲、二甲亞砜、丙酮、二氧六環、四氫呋喃中的一種或幾種混合溶劑。

4、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于控制堿性條件的試劑為堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、叔胺、環狀有機堿、叔胺有機弱酸鹽或環狀有機堿的有機弱酸鹽。

5、根據權利要求4所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的堿金屬碳酸鹽為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰；堿金屬碳酸氫鹽為碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鋰；叔胺為三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基乙胺、N，N-二甲基異丙胺、N，N-二乙基異丙胺；所述的環狀有機堿是吡啶、N-取代的哌啶、N-取代的嗎啉，優選為N-甲基或N-乙基嗎啉、N-甲基或N-乙基哌啶；所述的叔胺有機弱酸鹽為三乙胺醋酸鹽；所述的環狀有機堿的有機弱酸鹽為N-甲基嗎啉醋酸鹽、N-甲基哌啶醋酸鹽。

6、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的堿性條件PH范圍為7.5～8.5。

7、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的相轉移催化劑是聚乙二醇，冠醚或季銨鹽；其中，優選為聚乙二醇600、18-冠-6。

8、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的法羅培南的無機鹽為堿金屬的法羅培南鹽；其中，優選為法羅培南鋰、法羅培南鈉、法羅培南鉀。

9、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的溶劑B為丙酮、四氫呋喃、二氧六環、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種混合溶劑。

10、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的含碘離子的反應促進劑為堿金屬的碘化鹽或包含碘離子的季銨鹽。

11、根據權利要求10所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于所述的堿金屬的碘化鹽為碘化鋰、碘化鈉或碘化鉀；所述的包含碘離子的季銨鹽為開鏈季銨鹽的碘化物、五元或六元環狀季銨鹽的碘化物；其中，開鏈季銨鹽的碘化物優選碘化四甲銨、碘化四乙銨、碘化三甲基乙銨、碘化三甲基異丙銨、碘化三乙基異丙銨；所述的五元或六元環狀季銨鹽的碘化物優選

其中，R₁，R₂＝C₁～C₄的烷烴。

12、根據權利要求1所述的制備法羅培南酯的方法，其特征在于反應時間為5min～24hr，反應溫度為-20℃～100℃；其中，反應時間優選4～8hr，反應溫度優選0～20℃。