[發明專利]一種胞二磷膽堿的鹽析-溶析結晶方法

有效

• 申請號: 200810019855.3
• 申請日: 2008-03-19
• 公開（公告）號: CN101538300A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 應漢杰;張磊;杜振興;熊健;李振江;柏建新;歐陽平凱
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;A61P9/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙）
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發明屬于生物制品加工領域，具體涉及胞二磷膽堿的結晶方法。?

背景技術

胞二磷膽堿又名胞苷-5’-二磷酸膽堿(Cytidine-5’-diphosphate?choline，CDP-C，CDP-膽堿)，是磷脂代謝的重要前體，為卵磷脂生物合成必需的輔酶，是磷脂酰膽堿合成的中間體，對中樞神經系統損害模型和腦病有顯著療效。其藥理作用為：a、促進卵磷脂的合成；b、抑制腦缺血狀態下卵磷脂的分解；c、改善腦缺血時的糖代謝；d、改善腦細胞能量代謝，預防腦水腫；e、降低高血脂和血小板粘滯度，擴張小動脈，改善微循環；f、通過影響腦內遞質或受體功能，對意識障礙有直接的催醒作用。胞二磷膽堿不僅廣泛應用于神經系統疾病，而且對于其他相關疾病也具有很好的療效，因而倍受關注。?

目前國內有關尿苷酸鈉鹽結晶過程的研究鮮有文獻報道，胞二磷膽堿一般采用低溫或者常溫溶劑結晶(顧復昌，楊亮懿，發酵科技通訊，2007，36(1)：9-11)，利用胞二磷膽堿與溶劑分子間相互作用力的差異，通過改變溶劑的性質影響其溶解度的變化。由于胞二磷膽堿是一個多羥基化合物，在溶液中極易形成氫鍵，有締合成較大分子的傾向。因此，該化合物的結晶與一般化合物相比結晶過程更加復雜：第一，胞二磷膽堿的水溶液在加入酒精、丙酮等溶劑后，溶液呈凝膠化趨勢，導致溶液粘度急劇增大，因此結晶需要克服更高的能量勢壘。第二，胞二磷膽堿的存在對雙液系的互溶性和液層組成分配產生影響，可以使含水完全互溶體系發生液液分相。這使得胞二磷膽堿結晶過程中有復雜的相變過程。因此，現有的操作過程以經驗為主，沒有考慮胞二磷膽堿溶液的離子微觀環境，普遍存在晶體主粒度小，變異系數高，產品過濾分離難度大，雜質含量高收率低等問題。另外，結晶產物具有多種形態，吸濕性較高，無法滿足藥用胞二磷膽堿要求。同時，使用該技術工藝流程長，操作繁瑣，需要消耗大量的溶劑。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種胞二磷膽堿的結晶方法，采用鹽析-溶析復合結晶技術取代現有的溶劑強析技術，以克服現有的胞二磷膽堿結晶技術中產品質量差、收率低的缺點。?

為解決上述技術問題，本發明所采用的思路是：使用一種無機鈉鹽+溶析劑結晶體系，以穩定提高胞二磷膽堿結晶產品質量和收率，并且通過調整結晶工藝和流場環境生產大小可控的胞二磷膽堿鈉鹽晶體。?

具體的技術方案如下：?

一種胞二磷膽堿的鹽析-溶析結晶方法，在pH值為5.0～8.0和濃度為10g/L～400g/L的胞二磷膽堿水溶液中，加入質量為胞二磷膽堿1％～20％的無機鈉鹽和體積為起始胞二磷膽堿水溶液1.0～4.0倍的溶析劑，在10℃～40℃內，攪拌轉速控制在20～230rpm，結晶完全后抽濾，乙醇洗滌，真空干燥即得胞二磷膽堿鈉鹽晶體。?

其中，所述的無機鈉鹽為氯化鈉、碳酸鈉、醋酸鈉、硝酸鈉、磷酸鈉和硫酸鈉中任意一種或幾種。?

其中，溶析劑為甲醇、乙醇或丙酮中一種或幾種的混合物。?

其中，優選加入質量為胞二磷膽堿5％～10％的無機鈉鹽和體積為起始胞二磷膽堿水溶液1.5～3.5倍的溶析劑。?

其中，結晶溫度優選20℃～35℃，攪拌轉速優選80～200rpm。?

本發明相比現有技術具有如下優點：?

本發明對結晶產品收率和質量比常規結晶工藝具有明顯提高，使結晶產品收率穩定在95％，產品純度達到99％以上，吸濕性得到明顯改善。?

由于無機鈉鹽的加入可以有效地控制結晶過程的酸堿度，影響胞二磷膽堿的電離平衡，對晶體成核與生長的微觀環境有極大地改善，確保最終產品高純質量和良好的藥用性質。?

另外，新的結晶體系和制備方法操作時間短，減少了結晶過程中胞二磷膽堿的生物降解和色素雜質增加，而且生產過程在常溫下進行，無需特殊的加熱和冷卻裝置，節約投資成本，操作過程更加易于控制，重復性好。?

同時，采用合適的有機溶劑作為溶析劑，可以確保最終產品的微生物指標要求。?

利用本方法結晶胞二磷膽堿鈉鹽得到的成品具有顆粒大小均勻，光澤度好，呈流沙狀，結晶收率高的優點。?

利用本工藝結晶胞二磷膽堿鈉鹽可通過調節溶液的結晶溫度或流場狀態制備不同顆粒大小的晶體，這在其他相關文獻報道中尚未提及。?

具體實施方式：

以下實施例將對本發明作進一步說明，但對本發明沒有限制。?

實施例1：?