[發明專利]穩定的6－甲氧基－2’,3’－雙脫氧鳥嘌呤核苷及其制備方法和包含它的藥物組合物

有效

• 申請號: 200810019227.5
• 申請日: 2008-01-17
• 公開（公告）號: CN101220071A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 李戰;黃海燕;劉彩連;姜力勛
• 申請（專利權）人: 南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/16
• 分類號: C07H19/16;A61K31/7115;A61P31/12;A61P31/18;A61P1/16
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司
• 代理人: 湯志武

技術領域

本發明涉及一種穩定的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷，其制備方法以及包含它的藥物組合物，屬化工制藥領域。

背景技術

乙型肝炎(hepatitis?B，簡稱乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝臟病變為主并可引起多種器官損害的傳染性疾病。乙肝在已知各型病毒性肝炎中危害最嚴重，在急性病毒性肝炎中，乙肝占25％左右，在慢性肝炎中，乙肝占80％～90％。乙肝病程遷延，易轉為慢性肝炎、肝硬化及肝癌。該病流行地區遍布全世界，目前雖已通過大面積接種乙肝疫苗預防HBV感染，但現有乙肝患者及HBsAg攜帶者的防治在今后幾十年內仍將是一項艱巨的工作。

中國專利CN1493301A，報道了6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷是一種具有抗乙肝病毒活性的核苷類似物，能抗乙肝病毒，防止耐藥株產生，預防肝癌，又能抗耐受拉米夫定的病毒突變株。另外，發明人通過試驗研究，還發現具有抗HIV病毒(艾滋病病毒)的作用。??6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷具有如下結構式：

6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷在血漿內很快代謝為2’，3’-雙脫氧鳥苷(ddG)，是ddG的前藥。ddG在細胞內被磷酸化為活性三磷酸鹽ddGTP，通過與多聚酶的結合抑制DNA的復制，導致DNA鏈合成中止。盡管6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷能抑制DNA的復制，但是，DNA多聚酶及逆轉錄酶的多聚酶活性仍然存在。同時ddGTP與雙脫氧三磷酸胞苷(ddCTP)相比，雖然對DNA的復制的鏈中止都是有效的，但是，試驗研究表明ddGTP可選擇性與ddCTP競爭抑制DHBV?DNA的復制。

中國專利CN1415622A及Robins?M.J.(J.Org.Chem.1995，60(24)，7902-7908)等披露了6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷的制備方法。通過前述文獻公開的方法制備得到的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷最后一般都是通過重結晶方法制得符合藥品要求純度的最終產品。現有公開文獻所制得的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷產品含水量均不高于4％，但是，發明人發現，在各種溶劑以及各種條件(如溫度、析晶速度)下重結晶所得的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷的含水量低于6％時，在一般條件下極易吸潮結塊，導致其性狀改變，給運輸，生產和藥物制劑帶來極大的不便。

發明內容

本發明要解決的技術問題就是現有的通過重結晶所得的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷的含水量低于6％時，在一般條件下極易吸潮結塊，導致其性狀改變，給運輸，生產和藥物制劑帶來極大的不便，提供了一種穩定的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷、其制備方法、包含它藥物組合物及其在制備抗乙肝藥物和抗HIV藥物中的應用。

本發明所述穩定的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷的含水量為6～30％(重量比)的水分，優選為15～25％。

一般來說，當水分低于6％時，6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷在一般條件下易于吸潮，使性狀改變，并且不利于藥品制劑的研制；當水分高于30％時，產品本身在粉碎過程中容易粘成塊狀，亦不利于藥品研制。

本發明所述穩定的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷的制備方法包括以下兩種：

其一，是將水分低于6％的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷固體通過吸水得到；

其二，是將水分高于30％的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷固體在干燥劑存在條件下通過真空干燥得到。

采用第一種方式時，吸水時的環境溫度為低于30℃，優選為0～10℃。環境濕度為20～100％，優選為40％～90％。在吸水過程中，對6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷進行含水量的測定，至水分達到6～30％為止，含水量優選為15～25％。

采用第二種方法時，真空干燥時的溫度低于60℃，優選為20～35℃。所述干燥劑包括硅膠，無水硫酸鈉，無水氯化鈣，五氧化二磷等常用干燥劑，優選為無水氯化鈣。在干燥過程中，對6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷進行含水量的測定，直至水分達到6～30％，優選為15～25％。

在依據本發明制備穩定的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷的方法中，可以使用由任何方法獲得的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷，例如由CN1415622A中所述的制備方法獲得的6-甲氧基-2’，3’-雙脫氧鳥嘌呤核苷。