[發(fā)明專利]用于治療的硝基咪唑衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810018190.4
• 申請(qǐng)日: 2008-05-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101302201A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇紅軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西新安醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D233/94
• 分類號(hào): C07D233/94;A61K31/4164;A61P31/00;A61P33/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

該發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物(特別是用于人和其他哺乳動(dòng)物厭氧 菌感染的治療)，其應(yīng)用方法，含有它們的制劑和它們的生產(chǎn)方法。

技術(shù)背景：

許多硝基咪唑類化合物是已知的。例如：甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等均有 很好的抗菌活性。奧硝唑?yàn)?(±)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑 (Ornidazole，CAS??16773-42-5)。奧硝唑?yàn)橄趸溥蝾愌苌铮且环N強(qiáng) 力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制的療效更高、療 程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。奧硝唑 的抗微生物作用是通過(guò)其分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基，或通過(guò) 自由基的形成與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。

左旋奧硝唑((-)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)，中國(guó)專利(CN 200510068478.9、CN200510083571.2)描述了其在神經(jīng)毒性等一些藥物副 作用方面要優(yōu)于奧硝唑和右旋奧硝唑。

左旋奧硝唑本身水溶性特別低，必須用復(fù)合劑以達(dá)到滿意的水溶性制 劑。然而，人們總是期望減少配方的成分?jǐn)?shù)以便減少病人可能產(chǎn)生的副反 應(yīng)，中國(guó)專利CN200610166893.2涉及了此類化合物的磷酸酯。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種新的此類化合物的衍生物。

其結(jié)構(gòu)是：R₁-O-L。

R₁表示

L表示氨基酸中的酰基部分或其中優(yōu)選的氨基酸 包括：甘氨酸、丙氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸。

R₂表示氫鈉或鉀.

本發(fā)明提供了上述式I化合物及其藥用鹽的生產(chǎn)方法：將式II化合物酯 化

????R₁OH????(II)，

其中R₁如上述定義；

酯化方法是：將式(II)與經(jīng)過(guò)保護(hù)氨基的氨基酸(如：Boc氨基酸、Fmoc 氨基酸)，進(jìn)行O-酰化作用，制備中間體，再將中間體脫保護(hù)基得式I化合物。

制備其琥珀酸酯的方法是：將式(II)用溶媒溶解，與琥珀酰氯反應(yīng)，制 備得中間體。然后將上述中間體進(jìn)行水解，即得左旋奧硝唑琥珀酸酯。

反應(yīng)溶媒為乙酸乙酯，乙腈、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。， 反應(yīng)溫度為-50-50℃，優(yōu)選25-40℃。

本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诎ㄈ祟惖膭?dòng)物中具有藥理活性。 特別是該化合物在治療或預(yù)防厭氧菌感染和原蟲感染方面有用。例如：1.用于 毛滴蟲引起的男女泌尿生殖道感染。2.用于阿米巴原蟲引起的腸，肝阿米巴蟲 病(包括阿米巴痢疾，阿米巴肝膿腫)。3.用于賈第鞭毛蟲病。4.用于厭氧菌 感染：如敗血癥，腦膜炎，手術(shù)后傷口感染，產(chǎn)后膿毒病，膿毒性流產(chǎn)，子宮 內(nèi)膜炎以及敏感菌引起的其他感染。5.用于預(yù)防各種手術(shù)后厭氧菌感染。

本發(fā)明提供的藥物組合物是以本發(fā)明的化合物作為活性成分以及藥學(xué) 上可接受的載體。

給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍 干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。

本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防、改善和/或治愈由厭氧菌感染或原蟲 感染引起的疾病；特別適合用于用作人和獸醫(yī)用藥物。

本發(fā)明的的化合物按總重量給藥，其量為每kg體重1-100mg，最好是 24h的用量為每kg體重1-20mg，亦可采用幾次給藥方法。

最佳方案是一天一次給予本發(fā)明化合物的量為1-50mg/kg體重，優(yōu)選 劑量為3-20mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可 視病情輕重、治療難易的不同上下波動(dòng)，或遵醫(yī)囑。

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍 非僅限于這些實(shí)施例的范圍。

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅 限于這些實(shí)施例的范圍。

實(shí)施例1：左旋奧硝唑甘氨酸酯的制備