[發(fā)明專利]微波輻射無(wú)溶劑合成金雞納生物堿衍生物的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810017689.3
• 申請(qǐng)日: 2008-03-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101245063A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫曉莉;王平安;王海波;景臨林;張生勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D453/04
• 分類號(hào): C07D453/04;B01J31/02
• 代理公司: 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種相轉(zhuǎn)移催化劑催化下微波輻射合成金雞納生物堿衍生物的方法，這些金雞納生物堿衍生物可廣泛地用于多種不對(duì)稱催化反應(yīng)。

背景技術(shù)

手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基礎(chǔ)，生命現(xiàn)象依賴于手性的存在和手性識(shí)別。一切動(dòng)植物以及人體對(duì)藥物都具有精確的手性識(shí)別能力。手性藥物的構(gòu)型不同，它們的生理活性和毒性也不同。L-多巴是治療帕金森病的良藥，但D-多巴卻有嚴(yán)重的毒副作用。(S)-萘普生的藥效是(R)-異構(gòu)體的35倍。所以，怎樣獲得手性化合物就成為化學(xué)家面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。雖然通過(guò)經(jīng)典的外消旋體拆分和手性源合成能夠獲得光學(xué)純化合物，但七十年代發(fā)展起來(lái)的催化不對(duì)稱合成卻是獲得手性化合物最經(jīng)濟(jì)和最科學(xué)的方法。

金雞納生物堿及其衍生物作為有機(jī)手性催化劑或手性配體，廣泛的應(yīng)用于多種不對(duì)稱反應(yīng)。例如：不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)(AD)、不對(duì)稱氨羥化反應(yīng)(AA)催化希夫堿的烷基化反應(yīng)、Adol反應(yīng)、Darzens反應(yīng)、Baylis-Hillmann反應(yīng)、Michael反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、羰基化合物的氰基化反應(yīng)、aza-Henry反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)中都表現(xiàn)出優(yōu)秀的催化性能。因此研究、建立金雞納生物堿衍生物的簡(jiǎn)便的合成方法具有十分重要的意義。

不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)(AD)和不對(duì)稱氨羥化反應(yīng)(AA)是諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Shapless建立的兩個(gè)重要反應(yīng)。

AD反應(yīng)和AA反應(yīng)可用下式表示：

這兩種反應(yīng)的產(chǎn)物手性鄰二醇和手性β-氨基醇是重要的合成藥物和手性天然產(chǎn)物的中間體，而原料烯烴又是價(jià)廉易得的潛手性功能基原料。不對(duì)稱催化合成的關(guān)鍵就是手性配體的設(shè)計(jì)與合成。迄今，這兩種反應(yīng)的最好的配體的結(jié)構(gòu)分別用A、B、C和D表示，它們均為金雞納生物堿衍生物。

ALK^*＝奎寧、二氫奎寧、奎尼定、二氫奎尼定、辛可寧、辛可尼定。

它們的合成過(guò)程中，通常使用縛酸劑：K₂CO₃、Na₂CO₃、KOH和NaH。使用的溶劑為：有毒的甲苯，或者在高沸點(diǎn)的DMF。盡管使用NaH作縛酸劑反應(yīng)條件溫和，但是，眾所周知，NaH在空氣中極易水解燃燒，商品的NaH均用酯類包裹保護(hù)，使用時(shí)用無(wú)水乙醚洗去包層，再稱量，準(zhǔn)確定量困難。同時(shí)，在濕度大的地區(qū)操作時(shí)極易燃燒。乙醚的使用在工業(yè)生產(chǎn)中也具有一定危險(xiǎn)。中國(guó)發(fā)明專利(ZL200510043141.2)公開(kāi)了一種新的縛酸劑CaH₂，一定程度上解決了上述問(wèn)題，但仍然使用有機(jī)溶劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種不使用任何有機(jī)溶劑，符合綠色化學(xué)要求的合成手性金雞納生物堿衍生物的方法，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。

本發(fā)明技術(shù)內(nèi)容如下：

本發(fā)明金雞納生物堿衍生物的合成方法是在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下微波輻射無(wú)溶劑合金雞納生物堿衍生物成。具體地說(shuō)可以將1，4-二氯-2，3二氮雜萘、3，6-二氯噠嗪、4，6-二氯嘧啶、2，5-二苯基-4，6-二氯嘧啶或苯二甲酸與奎寧、二氫奎寧、奎尼定、二氫奎尼定、辛可寧或辛可尼定按摩爾比為1∶3～3∶1反應(yīng)；所述苯二甲酸為鄰苯二甲酸、間苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿幔凰鱿噢D(zhuǎn)移催化劑為四丁基鹵化銨、三辛基甲基鹵化銨、三丙基甲基鹵化銨、三丁基甲基鹵化銨、三壬基甲基鹵化銨、苯基三甲基鹵化銨、芐基三甲基鹵化銨、芐基三乙基鹵化銨、芐基三丙基鹵化銨或芐基三丁基鹵化銨，所述相轉(zhuǎn)移催化劑取代鹵化銨鹽為氟、氯或溴鹽；微波輻射合成條件為功率為300～900W，反應(yīng)時(shí)間為5～60分鐘。

合成得到的代表性金雞納生物堿衍生物具有以下結(jié)構(gòu)：

ALK^*＝奎寧、二氫奎寧、奎尼定、二氫奎尼定、辛可寧、辛可尼定。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

1、操作簡(jiǎn)便、不需回流、使用安全；

2、反應(yīng)速度快、反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便；

3、不使用有毒的甲苯和高沸點(diǎn)的DMF等任何有機(jī)溶劑，符合綠色化學(xué)大趨勢(shì)。

4、可以通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間、功率等因素高產(chǎn)率地獲得單取代物或雙取代物，反應(yīng)時(shí)間較短得到單取代物，加大功率、延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可獲得雙取代物，得到的產(chǎn)品純度高。

具體實(shí)施方式

發(fā)明人給出以下具體的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，合成了配體1～9，其結(jié)構(gòu)如下所示，但不限于這些實(shí)施例，也就是是說(shuō)，使用該法可合成多種奎寧、奎尼定、辛可寧、辛可尼定衍生物。