[發明專利]頭孢噻肟的制備工藝

無效

• 申請號: 200810015557.7
• 申請日: 2008-04-16
• 公開（公告）號: CN101560217A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 苗得足;王龍科;徐金鋒;曾現華
• 申請（專利權）人: 瑞陽制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34
• 代理公司: 淄博科信專利商標代理有限公司
• 代理人: 馬俊榮

技術領域

本發明涉及一種頭孢噻肟的制備工藝，屬于藥物化合物的制備技術。

背景技術

頭孢噻肟是生產頭孢噻肟鈉的前體，原有的制備工藝是合成反應后萃取、分層，取料液層，加結晶溶劑后直接酸化結晶，其常規的制備工藝是：由7-ACA與AE-活性酯進行反應，然后加入結晶溶劑，再加入酸化劑進行酸化處理，析出結晶而制得，實施步驟及工藝參考條件如下：

合成：在3℃溫度下，在潔凈、干燥的三頸瓶中加入溶劑、7-ACA、AE活性酯、有機堿、醇、保護劑控溫3-8℃快速攪拌使其反應澄清。

萃?。合蛏鲜隽弦褐蟹秩渭尤胨M行三次萃取，每次都分取水層，最后合并。

酸化：向上述水層中加入丁酮或丙酮，滴加鹽酸，將料液PH值調到2.5～3.0后，降溫析晶。

該制備工藝依次采取合成、萃取、酸化和析晶工藝，生產周期長，而且溶劑種類多，回收困難，滴加酸化劑時間長，結晶晶型不好，有養晶過程，更加延長了生產周期，其產品含量偏低，質量不穩定，收率很低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種頭孢噻肟的制備工藝，操作簡便，生產周期短，而且產品收率高，溶媒消耗低，獲得的產品結晶晶粒均勻，顏色好，純度高，成本低，質量穩定。

常用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷等，醇類為甲醇、乙醇、異丙醇等，酸化劑為鹽酸、甲酸、乙酸等。

反應方程式：(見下頁)

適宜的操作情況控制如下：

合成：-13～10℃，潔凈、干燥的三頸瓶中加入溶劑、醇、堿，控溫至5-18℃。開啟攪拌后，加入7-ACA、抗氧劑、AE活性酯等快速攪拌使其反應，反應完畢料液應澄清。

酸化：向上述反應液中加入酸適量，攪拌下滴加酸至料液微濁，然后慢速滴加，將PH調至2.0-3.0范圍內，降溫析晶40～60分鐘放料，料餅用醇或酮洗滌，然后甩干，得到高質量的頭孢噻肟結晶濕品，控制溫度40度，真空干燥得成品。

本發明回收溶劑工藝簡單，溶媒消耗低，成本顯著降低，本發明免去了萃取工序，采取直接結晶法，縮短生產周期一半，同樣的設備投料量擴大了3倍多，從而極大地提高了生產效率，降低了生產成本。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步說明。

實施例1

本發明所述的頭孢噻肟的制備工藝如下：

合成反應：潔凈、干燥的三頸瓶中加入二氯甲烷100ml、降溫到3度，加乙醇10ml、控制溫度5度以下加19ml三乙胺，控制溫度8度，加20g7-ACA，27gAE-活性酯，控制溫15℃左右反應，直至反應澄清。

酸化結晶：向上述反應液中加入鹽酸，將PH值調至2.22，降溫養晶60分鐘，10℃以下抽濾，濾餅用乙醇攪洗一次，淋洗一次。抽干后鼓風干燥，得到頭孢噻肟結晶成品。產品收率98.8％，顏色3Y(-)，其它項目均符合企業內控要求。

實施例2

本發明所述的頭孢噻肟的制備工藝如下：

合成反應：潔凈、干燥的三頸瓶中加入二氯甲烷100ml、降溫到5度，加異丙醇17ml、控制溫度5度以下加12ml吡啶，控制溫度10度，加20g7-ACA，27.5gAE-活性酯，控制溫17℃左右反應，直至反應澄清。

酸化結晶：向上述反應液中加入鹽酸與乙醇的混合液，將PH值調至2.0，降溫，養晶60分鐘，10℃以下抽濾，濾餅用丙酮攪洗一次，淋洗一次。抽干后鼓風干燥，得到頭孢噻肟結晶成品。產品收率99.8％，顏色3Y(-)其它項目均符合企業內控要求。

實施例3

本發明所述的頭孢噻肟的制備工藝如下：

合成反應：潔凈、干燥的三頸瓶中加入三氯甲烷100ml、降溫到8度，加異丙醇20ml、控制溫度5度以下加19ml三乙胺，控制溫度8度，加20g7-ACA，27.5gAE-活性酯，控制溫14℃左右反應，直至反應澄清。

酸化結晶：向上述反應液中加入鹽酸，將PH值調至3.0，降溫，養晶60分鐘，10℃以下抽濾，濾餅用乙醇攪洗一次，淋洗一次。抽干后鼓風干燥，得到頭孢噻肟結晶成品。產品收率100.1％，顏色3Y，其它項目均符合企業內控要求。

實施例4

本發明所述的頭孢噻肟的制備工藝如下：

合成反應：潔凈、干燥的三頸瓶中加入二氯甲烷100ml、降溫到8度，加異丙醇16ml、控制溫度5度以下加19ml三乙胺，控制溫度8度，加20g7-ACA，27.5gAE-活性酯，控制溫16℃左右反應，觀察澄清后繼續反應45～60分鐘。