[發明專利]含有氯吡格雷的藥物組合物

有效

• 申請號: 200810014985.8
• 申請日: 2008-04-09
• 公開（公告）號: CN101554379A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 趙志全;程國良
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61K31/352;A61P7/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有原花青素和氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。

背景技術

花青素(anthocyanin)屬酚類化合物中的類黃酮類，是一種水溶性色素，是一類廣泛存在于植物中的主要呈色物質，可以隨著細胞液的酸堿改變顏色(細胞液呈酸性則偏紅，細胞液呈堿性則偏藍)，多存在于葡萄、蘋果、高粱和櫻桃等植物中，其中以葡萄(籽和皮)含量最為豐富?；ㄇ嗨厥菢嫵苫ò旰凸麑嶎伾闹饕刂?，它是由不同數量的兒茶素或表兒茶素結合而成，自然條件下游離的花青素極少見，原花青素是由不同數量的兒茶素或表兒茶素結合而成，最簡單的原花青素是兒茶素或表兒茶素或兒茶素與表兒茶素形成的二聚體，此外還有三聚體、四聚體等直至十聚體。按聚合度的大小，通常將二至四聚體稱為低聚體(OPC)，將五聚體以上的稱為高聚體(PPC)。原花青素具有廣泛的生物活性，近年來的研究發現其在抗氧化、抗動脈粥樣硬化、抗病毒、抗腫瘤、抗輻射、抗炎癥、抗過敏、保健功效等許多功能上均顯示了一定效果，作用廣泛、使用時幾乎無任何副作用。隨著年齡的增長，動脈中的彈性纖維由于逐漸氧化而變硬，而動脈硬化是導致老年人心腦血管疾病的一個主要原因，機體內的低密度酯蛋白、膽固醇增加也是導致動脈硬化和心臟病的關鍵因素。動物實驗和臨床研究發現，葡萄籽提取物原花青素可以有效地降低膽固醇和低密度脂蛋白水平，預防血栓形成，有助于預防心腦血管疾病的發生。

血小板聚集在止血與血栓形成中具有關鍵的作用，多種物質都可以通過各自特異性受體引起血小板的活化與聚集。二磷酸腺苷(ADP)是人們發現最早、也是體內最重要的誘導血小板聚集的物質。血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑包括噻氯吡定、氯吡格雷、普拉格雷等。氯吡格雷是一種新型高效的抗血小板藥物，臨床上應用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等，與其他抗血小板藥物相比，氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點，氯吡格雷與阿司匹林聯用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標準。氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合，隨后抑制激活ADP與糖蛋白GPIIb/IIIa復合物，從而抑制血小板的聚集，氯吡格雷作為一種有效的抗血小板制劑正被臨床廣泛使用。

國際專家已達成“抗血小板制劑越有效越容易導致出血”的共識，同時這也是臨床上的治療矛盾，氯吡格雷抗凝活性強、抑制血小板聚集有效、作用迅速，但不可避免的導致出血危險性增加。如果藥物引發出血風險增加，即便出血不嚴重，也會顯著降低患者的依從性，依從性降低的風險在抗血小板制劑中很重要，這可能會導致心血管事件的反彈。因此在應用抗血小板制劑氯吡格雷治療血栓性疾病時如何有效降低出血風險成為臨床治療中迫切需要解決的問題。

發明內容

本發明提供了一種含有活性成分原花青素和氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發明將原花青素和氯吡格雷這兩者聯合用藥，找到了一種更為有效的治療血栓性疾病的方法?；谀壳芭R床上關于“抗血小板制劑越有效越容易導致出血”的共識，氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血風險越大。尋找一種即能保持抗凝活性的迅速強勁又能有效降低出血風險的復方藥物組合物成為治療血栓性疾病的研究方向。氯吡格雷是通過抑制血小板聚集發揮抗凝效果的藥物，而原花青素卻是從植物中提取的類黃酮類物質，是一種強有力的抗氧化劑，可抑制炎癥和過敏，改善關節的柔韌性等作用。本發明通過反復多次的試驗摸索，創造性地把氯吡格雷和中藥提取物原花青素有效組合在一起，發現在應用氯吡格雷治療血栓類疾病的同時聯合應用原花青素在抑制血栓形成中效果出乎意外，原花青素不但沒有影響氯吡格雷的抗凝效果，兩者合用后在降低出血不良反應上取得了非常好的效果，這樣就在充分發揮氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的優勢的同時，出血風險大大降低，有效降低了氯吡格雷在抗血小板聚集中帶來的出血風險，大大降低了氯吡格雷的不良反應。實施例10采用組胺致大鼠背部皮膚急性炎癥反應，使血漿蛋白透入血管外組織速率加快，致毛細血管通透性增加，然后注入伊文思藍，通過比較藍染面積和其丙酮生理鹽水浸出液吸光度值來反應本發明藥物組合物在降低毛細血管通透性的作用。

本發明的藥物組合物的優勢體現在下列幾個方面：