[發明專利]含有普拉格雷和卡絡磺鈉的藥物組合物

有效

• 申請號: 200810014983.9
• 申請日: 2008-04-09
• 公開（公告）號: CN101554377A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 趙志全;姚景春
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61K31/404;A61P7/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于新的藥物組合物，具體涉及一種包含普拉格雷或其藥理上可接受的鹽和卡絡磺鈉作為活性成分的藥物組合物。

背景技術

卡絡磺鈉(新安絡血)為新一代血管止血藥，它是安絡血的衍生物，在分子結構上引入磺酸鈉基團，克服了安絡血的溶解度小，必須由水楊酸助溶的缺點，并避免了長期反復應用可能產生的水楊酸反應。與安絡血(腎上腺色腙)相比，卡絡磺鈉具有水溶性大，給藥途徑多(口服、肌肉或靜脈注射、靜脈滴注、內窺鏡下噴藥等)，止血作用快，不良反應少，適用范圍廣等優點，對肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(嘔血、黑便)、腎出血、血尿、分娩及產后出血、月經過多、鼻出血、齒齦出血等均有明顯療效；對各種創傷出血及胸、胃、泌尿道和婦產科、五官科諸病的術后出血與滲血等均有防治作用，特別在配合臟器移植(例如腎移植)術后的廣泛性滲血，具有顯著的止血效果。此外，在療效觀察過程中還曾發現部分患者使用安絡血、對羧基芐胺、止血敏、維生素K或6-氨基己酸等止血藥無效時，改用卡絡磺鈉后都呈顯效。卡絡磺鈉作為止血藥具有明顯的止血效果，療效確切。

普拉格雷(Prasugrel)是一種新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗劑，結構式為(I)，

是通過研究者的名字CS-747而聞名的，由美國禮來公司和日本三共公司共同開發，目前正處于研究階段的一種血小板ADP受體阻斷劑，研究表明普拉格雷的預防血栓的作用比氯吡格雷的作用還要強，在試驗中發現普拉格雷能更快起作用，而且有更好的效果，普拉格雷組的患者用藥后血液中的血栓比氯吡格雷組更少，普拉格雷組缺血事件的發生率比氯吡格雷組降低，普拉格雷抗血小板聚積的作用明顯而且迅速。來自約翰斯霍普金斯大學的研究表明普拉格雷顯然比氯吡格雷在抗血小板方面更有潛力，普拉格雷比目前批準劑量的氯吡格雷在抑制ADP誘導血小板凝聚上的效果更強勁，且在普拉格雷臨床研究的代號為JUMBO-TIMI26第二階段研究中，普拉格雷的確比氯匹格雷更快的抑制了血小板。

國際專家已達成“抗血小板制劑越有效越容易導致出血”的共識，同時這也是臨床上的治療矛盾，普拉格雷相對氯吡格雷來說，抗凝活性更強、更有效，作用迅速，但也不可避免的增加了毛細血管通透性，導致出血危險性增加。在JUMBO-TIMI26研究中應用普拉格雷治療的患者中有兩例出現了較重的血小板抑制，即膠原誘導聚集完全被抑制，特別是在長期使用普拉格雷后，使出血傾向的風險加大。如果藥物引發出血風險增加，即便出血不嚴重，也會顯著降低患者的依從性，依從性降低的風險在抗血小板制劑中很重要，這可能會導致心血管事件的反彈。因此在應用抗血小板制劑普拉格雷治療血栓性疾病時如何有效降低出血風險成為臨床治療中迫切需要解決的問題。

發明內容

本發明提供了一種含有活性成分卡絡磺鈉和普拉格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的目的在于利用卡絡磺鈉和普拉格雷這兩者的聯合用藥，發明一種更有效的、不良反應更低的治療血栓性疾病的方法。基于目前臨床上關于“抗血小板制劑越有效越容易導致出血”的共識，普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血風險越大。尋找一種能夠保持抗凝活性的迅速強勁而又能有效降低出血風險的復方藥物組合物成為治療血栓性疾病的研究方向。普拉格雷是通過抑制血小板聚集發揮抗凝效果的藥物，而卡絡磺鈉卻是一種止血藥，這兩種藥物的組合應用本身就是不可思議的，因為這是將一種抗凝血藥物和一種止血藥物聯合使用，從作用機理上看，它們很有可能會發生藥物效應上的拈抗，但本發明人通過認真反復多次的試驗摸索發現在應用普拉格雷治療血栓類疾病的同時聯合應用卡絡磺鈉在抑制血栓形成中效果出乎意外，普拉格雷的抗凝效果不但沒有減弱反而有所增強，兩者的合用取得了非常好的協同效果，在充分發揮普拉格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的優勢的同時，出血風險大大降低，有效降低了普拉格雷引起的出血風險，并提高了患者的依從性。實施例9采用組胺致大鼠背部皮膚急性炎癥反應，使血漿蛋白透入血管外組織速率加快，致毛細血管通透性增加，然后注入伊文思藍，通過比較藍染面積和其丙酮生理鹽水浸出液吸光度值來反應本發明藥物組合物在降低毛細血管通透性的作用。

本發明的藥物組合物的優勢體現在下列幾個方面：

一、卡絡磺鈉和普拉格雷的聯合應用產生了很好的協同效果，取得了意想不到的療效。普拉格雷能有效抑制血小板聚集，但同時會使毛細血管通透性增加，引發出血風險，而卡絡磺鈉作為止血藥，不但不影響普拉格雷的抗凝活性，反而通過有效降低毛細血管通透性使出血率減小，降低出血風險使普拉格雷的抗凝活性發揮的更有效、更迅速徹底。