[發(fā)明專利]含有氯吡格雷和卡絡(luò)磺鈉的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810014982.4
• 申請日: 2008-04-09
• 公開（公告）號: CN101554375A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙志全
• 申請（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于新的藥物組合物，具體涉及一種含有氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽和卡絡(luò)磺鈉作為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)

卡絡(luò)磺鈉(新安絡(luò)血)為新一代止血藥，它是安絡(luò)血的衍生物，在分子結(jié)構(gòu)上引入磺酸鈉基團(tuán)，克服了安絡(luò)血的溶解度小、必須由水楊酸助溶的缺點(diǎn)，從而避免了長期反復(fù)應(yīng)用可能產(chǎn)生的水楊酸反應(yīng)。與安絡(luò)血(腎上腺色腙)相比，卡絡(luò)磺鈉具有水溶性大，給藥途徑多(口服、肌肉或靜脈注射、靜脈滴注、內(nèi)窺鏡下噴藥等)，止血作用快，不良反應(yīng)少，適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，對肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(嘔血、黑便)、腎出血、血尿、分娩及產(chǎn)后出血、月經(jīng)過多、鼻出血、齒齦出血等均有明顯療效；對各種創(chuàng)傷出血及胸、胃、泌尿道和婦產(chǎn)科、五官科諸病的術(shù)后出血與滲血等均有防治作用，特別在配合臟器移植(例如腎移植)術(shù)后的廣泛性滲血，具有顯著的止血效果。此外，在臨床療效觀察過程中還曾發(fā)現(xiàn)部分患者使用安絡(luò)血、對羧基芐胺、止血敏、維生素K或6-氨基己酸等止血藥無效時(shí)，改用卡絡(luò)磺鈉后都呈顯效。卡絡(luò)磺鈉作為止血藥具有明顯的止血效果，療效確切。

血小板聚集在止血與血栓形成中具有關(guān)鍵的作用，多種物質(zhì)都可以通過各自特異性受體引起血小板的活化與聚集。二磷酸腺苷(ADP)是人們發(fā)現(xiàn)最早、也是體內(nèi)最重要的誘導(dǎo)血小板聚集的物質(zhì)。血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑包括噻氯吡定、氯吡格雷、普拉格雷等。氯吡格雷是一種新型高效的抗血小板藥物，臨床上應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等，與其他抗血小板藥物相比，氯吡格雷具有療效強(qiáng)、費(fèi)用低、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標(biāo)準(zhǔn)。氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集，氯吡格雷作為一種有效的抗血小板制劑正被臨床廣泛使用。

但氯吡格雷在臨床上廣泛使用取得良好療效的同時(shí)，其出血的不良反應(yīng)也日益受到重視，國際專家已達(dá)成“抗血小板制劑越有效越容易導(dǎo)致出血”的共識(shí)，同時(shí)這也是臨床上的治療矛盾，氯吡格雷抗凝活性強(qiáng)、抑制血小板聚集有效、作用迅速，但不可避免導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)性增加。如果藥物引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，即便出血不嚴(yán)重，也會(huì)顯著降低患者的依從性，依從性降低的風(fēng)險(xiǎn)在抗血小板制劑中很重要，這可能會(huì)導(dǎo)致心血管事件的反彈。因此在應(yīng)用抗血小板制劑氯吡格雷治療血栓性疾病時(shí)如何有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)成為臨床治療中迫切需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種含有活性成分卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的目的在于利用卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷這兩者的聯(lián)合用藥發(fā)明一種更為有效治療血栓性疾病的方法。氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血風(fēng)險(xiǎn)也越大。尋找一種能夠保持抗凝活性的迅速強(qiáng)勁又能有效降低出血風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)方藥物組合物成為治療血栓性疾病的研究方向。氯吡格雷是通過抑制血小板聚集發(fā)揮抗凝效果的藥物，而卡絡(luò)磺鈉卻是一種止血藥，可以說將這兩種藥物的組合應(yīng)用本身就是不可思議的，因?yàn)檫@是將一種抗凝血藥物和一種止血藥物聯(lián)合使用，從作用機(jī)理上看，它們很有可能會(huì)發(fā)生藥物效應(yīng)上的拮抗。但本發(fā)明通過認(rèn)真和反復(fù)多次的試驗(yàn)摸索發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用氯吡格雷治療血栓類疾病的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用卡絡(luò)磺鈉在抑制血栓形成的效果上出乎意外，氯吡格雷的抗凝效果不但沒有減弱反而有所增強(qiáng)，兩者的合用取得了非常好的協(xié)同效果，在充分發(fā)揮氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的優(yōu)勢的同時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)大大降低。實(shí)施例9采用組胺致大鼠背部皮膚急性炎癥反應(yīng)，使血漿蛋白透入血管外組織速率加快，致毛細(xì)血管通透性增加，然后注入伊文思藍(lán)，通過比較藍(lán)染面積和其內(nèi)酮生理鹽水浸出液吸光度值來反應(yīng)本發(fā)明藥物組合物在降低毛細(xì)血管通透性的作用。

本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面：

一、卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生了很好的協(xié)同療效，取得了意想不到的效果。氯吡格雷能有效抑制血小板聚集，但同時(shí)會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而卡絡(luò)磺鈉作為止血藥，不但不影響氯吡格雷的抗凝活性，反而通過有效降低毛細(xì)血管通透性使出血率減小，降低出血風(fēng)險(xiǎn)使氯吡格雷的抗凝活性發(fā)揮的更有效、更迅速、更徹底。

二、長期使用本發(fā)明的藥物組合物，對血栓性疾病患者的長期生存率具有有益的影響，對患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問題。