[發明專利]一種治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物

無效

• 申請號: 200810014855.4
• 申請日: 2008-03-19
• 公開（公告）號: CN101249093A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: 李虎山
• 申請（專利權）人: 李虎山
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61P11/00;A61K31/167
• 代理公司: 濰坊鳶都專利事務所
• 代理人: 王家昭

技術領域

本發明涉及兩種活性成分的合用，適合肺部給藥的方法和治療慢性阻塞性疾病的有效制劑。特別是本發明中吸入性糖皮質激素R-布地奈德和長效β₂受體激動劑福莫特羅的合用，可有效改善肺功能和減少急性發作、哮喘癥狀、夜間喚醒和減少吸入短效β₂受體激動劑用量。

背景技術

慢性阻塞性疾病(Chronic?Obstructive?Pulmonary?Disease，COPD)是一種進行性疾病，包括慢性咳嗽、咳痰、勞累性的呼吸困難和明顯的可逆或不可逆的氣流進行性減少等一系列癥狀。在工業化國家普遍流行或顯著增多。在目前全球導致死亡的疾病中，COPD排第4位，預測到2020年，全球范圍內因COPD所造成的經濟負擔將排到第5位。

福莫特羅(Formoterol)是一種起效迅速、作用持久的長效β₂受體激動劑，其藥理作用是復雜的和多用途的，主要表現在以下幾個方面：

(1)氣道平滑肌松弛所導致的支氣管擴張效應；

(2)通過穩定肥大細胞膜，抑制其釋放炎性介質而起作用；

(3)刺激氣道內副交感神經突觸上的β₂-腎上腺素能受體，從而抑制氣道的膽堿能神經介質的傳遞；

(4)增加氣道的黏液纖毛清除能力及促進氣道的排痰作用；

(5)改善心血管的血流動力學，降低肺動脈高壓，增加心室射血分數；

(6)改善呼吸肌的收縮力。

R-布地奈德為激素類吸入劑，其主要作用機制包括干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒細胞的趨化與活化；抑制細胞因子的合成；減少微血管滲漏；增加細胞膜上β₂受體的合成等。

二者單獨應用均可以治療輕度支氣管哮喘，并且有良好效果。經過研究發現，R-布地奈德和福莫特羅的組合應用，有較強的互補協同效應，可以較好的用于治療COPD患者。首先兩者的作用模式不同，R-布地奈德主要針對氣道炎癥細胞，福莫特羅作用于平滑肌細胞使疾病受到全面控制。其次，兩者在分子水平有相互協同作用，R-布地奈德通過基因轉錄途徑，除抗炎作用外還增加β₂受體蛋白的合成數量，并減少β₂受體對激動劑使用敏感性的下調，而福莫特羅通過細胞內一系列生物化學級聯反應，使R-布地奈德的活性增加。

基于此我們發明了一種組成成分分別為吸入性糖皮質激素R-布地奈德和長效β₂受體激動劑福莫特羅的治療COPD的組合制劑。

發明內容

隨著人類對COPD認識的不斷深化，我們將治療藥物的研究也延伸到了將吸入性糖皮質激素和β₂受體激動劑組合。這個過程中我們發現R-布地奈德和福莫特羅的組合會達到最佳的療效。與采用R-布地奈德或福莫特羅的單一療法來說，兩者的組合既能實現哮喘的維持治療又能完成哮喘癥狀加重的按需緩解治療，比每天吸入大劑量的糖皮質激素另加一個按需吸入短效β₂受體激動劑的常規療法能更有效的控制哮喘癥狀，患者的依從性也更好。

本發明提供了一種治療慢性阻塞性肺部疾病的組合物，該組合物含有混合形式的下列物質：

(1)第一種活性成分福莫特羅，其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物；

(2)第二種活性成分R-布地奈德；并且第一種活性成分和第二種活性成分的摩爾比為1∶70到1∶5。

在研究過程中我們發現，上述第一種活性成分和第二種活性成分的摩爾比為1∶150到8∶1是合適的，優選為1∶100到5∶1，最優選為1∶70到1∶5。

所用第一種活性成分的量優選為1-25nmol，更優選為10-25nmol。所用第二種活性成分的量優選為0.25-3.5μmol，更優選為1.5-3.0μmol。

在整個的說明書中，除非另有詳細說明，否則第一種活性成分和第二種活性成分的量是指單劑的量。

合適的福莫特羅的生理學上可接受的鹽包括與無機和有機酸形成的酸加成鹽，例如氯化物，溴化物，磷酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，4-氯代苯甲酸鹽，對甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，丙三羧酸鹽，羥基萘-羧酸鹽或油酸鹽或其溶劑化物，所述第一種活性成分我們優選富馬酸福莫特羅，尤其是二水合物。

布地奈德因其22-位碳原子為手性結構而具有R，S兩個立體異構體，根據研究表明R療效優于S，故在本組合中第二活性成分我們優選為R-布地奈德。