[發(fā)明專利]一種含有雷公藤紅素的組合物、制備方法及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810014513.2
• 申請日: 2008-01-31
• 公開（公告）號: CN101496804A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉軍鋒;劉珂;傅瑩瑩;邵萌;翟大偉;柳全文;陳猛
• 申請（專利權(quán)）人: 煙臺靶點藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61K31/198;A61K31/417;A61P35/00;C07J63/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種雷公藤紅素和堿性氨基酸的藥物組合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物的用途。

背景技術(shù)

雷公藤紅素(celastrol、tripterine)，又名南蛇藤素，是衛(wèi)矛科植物雷公藤中一類三萜類成分。結(jié)構(gòu)式如下：

早在20世紀(jì)60年代，人們已發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用【KojiNaknishi，Yoshikazu?Takahashi，et?al.Pristimerin.Spectroscopic?properties?of?thedienone-phenol-type?rearrangement?products?and?other?derivatives.J.Org.Chem.，1965(30)：1729】。1998年，我國學(xué)者證實雷公藤紅素具有抑制新生血管形成的作用，推測其抗腫瘤活性是通過該機(jī)制發(fā)揮作用【高勇等.紅素抑制血管生長的實驗研究.腫瘤，1998，18(4)：280-281】。2006年，中國科學(xué)院武漢植物園的學(xué)者與美國科學(xué)家證實，雷公藤紅素可抑制蛋白酶體活性，從而誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡。實驗證明雷公藤紅素可有效的抑制了裸鼠前列腺癌的增生【Huanjie?Yang，Di?Chen，Qiuzhi?Cindy?Cui?et?al.Celastrol，a?Triterpene?Extracted?from?the?Chinese“Thunderof?God?Vine”Is?a?Potent?Proteasome?Inhibitor?and?Suppresses?Human?ProstateCancer?Growth?in?Nude?Mice.Cancer?Res.2006，66(9)：4758-4765】。

雷公藤紅素屬脂溶性三萜成分，在有機(jī)溶劑如三氯甲烷、乙醇、甲醇中溶解度較好，在水溶液中幾乎不溶。文獻(xiàn)中給藥方式一般使用二甲基亞砜(DMSO)作為助溶劑，但DMSO毒性較大，不能用于人體注射。雖然有機(jī)酸可以與堿性物質(zhì)在水溶液反應(yīng)，從而增加水溶性是公知技術(shù)，但雷公藤紅素由于空間位阻的原因，雖然具有羧基結(jié)構(gòu)但酸性較弱，試驗表明不能在水溶液中直接與無機(jī)堿如氫氧化鈉或有機(jī)堿如葡甲胺、精氨酸等直接反應(yīng)。因此需要通過大量的實驗尋找一種特殊的方法來制備可水溶性的雷公藤紅素組合物。這也是為何在已知的文獻(xiàn)中均使用毒性較大的DMSO作為助溶劑的原因。另外，雷公藤紅素具有類醌式結(jié)構(gòu)，且羰基α位具一活潑羥基，穩(wěn)定性較差，因此解決雷公藤紅素的穩(wěn)定性問題也是雷公藤紅素是否能制備臨床上可接受的藥物的一個關(guān)鍵問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含有雷公藤紅素和堿性氨基酸的藥物組合物，該組合物與雷公藤紅相比具有較好的水溶性和穩(wěn)定性，能夠制備用于抗腫瘤的藥物。

該藥物組合物含有雷公藤紅素和堿性氨基酸，摩爾比例為1：1—10，其中堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸或組氨酸，其中精氨酸可以是L—精氨酸、D—精氨酸或D、L—精氨酸中的一種或幾種。雷公藤紅素和堿性氨基酸的摩爾比優(yōu)選為1：2—3。

所述的藥物組合物，其還可以含有藥學(xué)上可接受的載體或輔料。

所述的藥物組合物，其可以以口服給藥劑型或注射給藥劑型存在。

本發(fā)明還提供了含有雷公藤紅素和堿性氨基酸的藥物組合物的制備方法。

本發(fā)明還提供了含有雷公藤紅素和堿性氨基酸的藥物組合物用于制備抗腫瘤藥物的用途。

經(jīng)試驗表明，雷公藤紅素與無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或堿性氨基酸物理混合物不能提高雷公藤紅素的水溶性。由于雷公藤紅素在水溶液中的溶解度很差，無法直接在水溶液中與堿性氨基酸反應(yīng)，而堿性氨基酸不溶于無水乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮及四氫呋喃，也無法在該溶液體系中與雷公藤紅素反應(yīng)。因此本發(fā)明提供的含有雷公藤紅素和堿性氨基酸的藥物組合物的制備方法，包括如下關(guān)鍵步驟：

(1)將雷公藤紅素溶解于可與水相混溶的溶劑中，將堿性氨基酸溶解于少量水中，加至溶劑中，30-50℃下攪拌至溶液澄清；

(2)常規(guī)減壓回收或冷凍干燥除去溶劑，即得。

其中步驟(1)中所述的可與水相混溶的溶劑選自無水乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮及四氫呋喃中的一種或幾種，考慮到工業(yè)生產(chǎn)的可行性及溶劑的毒性，優(yōu)選為無水乙醇。