[發(fā)明專利]噁唑類化合物的1,2－反式糖苷衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810014508.1
• 申請日: 2008-01-29
• 公開（公告）號: CN101230079A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李英霞;趙育;李春霞;王鵬;李靜;耿美玉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國海洋大學(xué)
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;A61K31/7056;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種噁唑類化合物的1，2-反式糖苷及其制備方法。

背景技術(shù)

Lamellarins是從海洋中的海綿、海鞘分離得到的一大家族的多芳烴生物堿類化合物，其結(jié)構(gòu)特征為一吡咯中心被多羥基或多甲氧基苯環(huán)取代。研究表明Lamellarins對多種腫瘤細胞株有極強的細胞毒活性，但是其合成的復(fù)雜性使其成藥變得非常困難。

抗腫瘤藥物Combretastatin?A-4(簡稱CA-4)是從南非植物Combretum?caffrum中分離出來的二苯乙烯類化合物，其對P3?88細胞株的ED₅₀值為0.0034μg/mL，微管蛋白聚合抑制活性的IC₅₀為2-3μM。它具有以順式雙鍵連接的3，4，5-三甲氧基取代的A環(huán)和3-羥基4-甲氧基取代的B環(huán)。CA-4是一種多靶點的新型抗腫瘤藥物，既能有效抑制微管蛋白的聚合，也是有效的腫瘤血管生長抑制劑。但由于CA-4水溶性不好，導(dǎo)致藥代動力學(xué)性能較差，限制了其在臨床上的應(yīng)用；另外結(jié)構(gòu)中的順式雙鍵易異構(gòu)化為熱力學(xué)更穩(wěn)定的反式雙鍵，從而活性降低。Wang?Le等利用咪唑、噁唑和吡唑等雜環(huán)代替雙鍵連接A、B環(huán)得到了CA-4雜環(huán)類似物，解決了CA-4雙鍵異構(gòu)化的問題。CA-4雜環(huán)類似物中的噁唑類似物4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噁唑【英文名稱4-(3，4，5-trimethoxyphenyl)-5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)oxazole】對腫瘤細胞具有較好的抑制活性，但仍存在親脂性高、水溶性不好，生物利用度低的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種噁唑類化合物的1，2-反式糖苷衍生物及其制備方法，能克服含氮的多核芳烴類化合物L(fēng)amellarins合成的困難，并且該噁唑類化合物的1，2-反式糖苷衍生物水溶性好，生物利用度高，能夠作為抑制微管聚集、選擇性靶向腫瘤血管的抗腫瘤藥物。

一種噁唑類化合物的1，2-反式糖苷衍生物，其特征是它的結(jié)構(gòu)式如下：

式中R＝CH₂OH時，糖基部分為D-葡萄糖、D-半乳糖或D-甘露糖；R＝H時，糖基部分為L-阿拉伯糖或D-木糖；R＝CH₃時，糖基部分為L-鼠李糖或L-巖藻糖；R＝C₆H₁₁O₆時，糖基部分為乳糖。

上述噁唑類化合物的1，2反式糖苷衍生物的制備方法，其特征是以4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噁唑為糖基受體，以全乙酰保護的D-葡萄糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-巖藻糖或乳糖的溴代糖，或以全乙酰保護的L-鼠李糖或D-甘露糖的三氯亞胺酯為糖基供體，在堿和四丁基溴化銨或在路易斯酸的催化下進行糖苷化反應(yīng)，得到含有乙酰保護基的糖苷衍生物；然后利用甲醇和甲醇鈉脫除乙?；Ｗo基，得到噁唑類化合物的1，2反式糖苷衍生物。

本發(fā)明的噁唑類化合物的1，2-反式糖苷衍生物的水溶性好，能夠改善先導(dǎo)物的生物利用度和提高藥物分子的靶向腫瘤血管性；制備方法簡便，路線較短，條件易于控制，大大提高了合成效率。

具體實施方式

結(jié)構(gòu)簡單且具有顯著抗腫瘤活性的Lamellarin?1C和CA-4的噁唑類似物4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噁唑在結(jié)構(gòu)上具有-定的骨架相似性，CA-4的噁唑類似物相當于用噁唑環(huán)置換Lamellarin骨架中心的吡咯環(huán)。因此本發(fā)明以CA-4的噁唑類似物模擬Lamellarins作為先導(dǎo)化合物，進行結(jié)構(gòu)修飾，制備出抑制微管聚集、具有選擇性靶向內(nèi)皮細胞功能的高活性化合物，在此基礎(chǔ)上來獲得對體內(nèi)既成腫瘤血管具有明顯的破壞作用的結(jié)構(gòu)新穎的微管結(jié)合類抗腫瘤藥物。

本發(fā)明利用糖基化對先導(dǎo)化合物進行修飾，對改善其水溶性、生物利用度和提高藥物分子的靶向性具有較好的意義。

1.噁唑類化合物的D-葡萄糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、L-巖藻糖、乳糖糖苷衍生物的制備，其具體步驟如下：