[發明專利]噁唑類化合物的磷酸鹽衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 200810014507.7
• 申請日: 2008-01-29
• 公開（公告）號: CN101230074A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 李英霞;趙育;李春霞;王鵬;李靜;耿美玉
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07F9/653
• 分類號: C07F9/653;A61K31/675;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種噁唑類化合物的磷酸鹽衍生物及其制備方法。

背景技術

Lamellarins是從海洋中的海綿、海鞘分離得到的一大家族的多芳烴生物堿類化合物，其結構特征為一吡咯中心被多羥基或多甲氧基苯環取代。研究表明Lamellarins對多種腫瘤細胞株有極強的細胞毒活性，但是其合成的復雜性使其成藥變得非常困難。

抗腫瘤藥物Combretastatin?A-4(簡稱CA-4)是從南非植物Combretum?caffrum中分離出來的二苯乙烯類化合物，其對P388細胞株的ED₅₀值為0.0034μg/mL，微管蛋白聚合抑制活性的IC₅₀為2-3μM。它具有以順式雙鍵連接的3，4，5-三甲氧基取代的A環和3-羥基4-甲氧基取代的B環。CA-4是一種多靶點的新型抗腫瘤藥物，既能有效抑制微管蛋白的聚合，也是有效的腫瘤血管生長抑制劑。但由于CA-4水溶性不好，導致藥代動力學性能較差，限制了其在臨床上的應用；另外結構中的順式雙鍵易異構化為熱力學更穩定的反式雙鍵，從而活性降低。Wang?Le等利用咪唑、噁唑和吡唑等雜環代替雙鍵連接A、B環得到了CA-4雜環類似物，解決了CA-4雙鍵異構化的問題。CA-4雜環類似物中的噁唑類似物4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噁唑【英文名稱4-(3，4，5-trimethoxyphenyl)-5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)oxazole】對腫瘤細胞具有較好的抑制活性，但仍存在親脂性高、水溶性不好、生物利用度低的缺陷。

發明內容

本發明的目的是提供一種噁唑類化合物的磷酸鹽衍生物及其制備方法，能克服含氮的多核芳烴類化合物Lamellarins合成的困難，并且該磷酸鹽衍生物水溶性好，生物利用度高，能夠作為抑制微管聚集、選擇性靶向腫瘤血管的抗腫瘤藥物。

一種噁唑類化合物的磷酸鹽衍生物，其特征是它的結構式如下：

式中R為P(O)(ONa)₂、P(O)(OK)₂、P(O)(OLi)₂、P(O)(ONH₄)₂或P(O)O₂Ca。

上述的噁唑類化合物的磷酸鹽衍生物的制備方法，其特征是將4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噁唑溶入乙腈和N，N-二甲基甲酰胺的混和溶劑中，與四氯化碳、二甲氨基吡啶及二芐基磷酸反應，制備噁唑類化合物的芐基磷酸酯；然后利用三甲基溴化硅脫除芐基磷酸酯的芐基得到噁唑的磷酸衍生物；最后使噁唑的磷酸衍生物與甲醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氨水或醋酸鈣反應，得到噁唑類化合物的磷酸鹽衍生物。

本發明的磷酸鹽衍生物水溶性好，能夠改善先導物的生物利用度和提高藥物分子的靶向腫瘤血管性，制備方法簡便，路線較短，條件易于控制，大大提高了合成的效率。

具體實施方式

結構簡單且具有顯著抗腫瘤活性的Lamellarin?1C和CA-4的噁唑類似物4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噁唑在結構上具有一定的骨架相似性，CA-4的噁唑類似物相當于用噁唑環置換Lamellarin骨架中心的吡咯環。因此本發明以CA-4的噁唑類似物模擬Lamellarins作為先導化合物，進行結構修飾，制備出抑制微管聚集、具有選擇性靶向內皮細胞功能的高活性化合物，在此基礎上來獲得對體內既成腫瘤血管具有明顯的破壞作用的結構新穎的微管結合類抗腫瘤藥物是有意義的。

本發明將藥物分子與磷酸基團相連形成磷酸鹽衍生物，有助于藥物分子向細胞內轉運，并且在進入藥物靶點前具有很好的穩定性和較長的半衰期；磷酸鹽前藥在體內可被內源性的磷酸酶水解為母藥釋放出來，而癌細胞表面磷酸酯酶活性較高使水解作用具有選擇性。通過磷酸鹽前藥給藥可以提高藥物分子的水溶性、選擇性以及降低藥物的毒副作用和不良反應。

噁唑類化合物的磷酸鹽衍生物的制備，其具體步驟如下：