[發(fā)明專(zhuān)利]冬凌草甲素在制備促周?chē)軆?nèi)膜增厚藥物中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810014463.8
• 申請(qǐng)日: 2008-03-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101244054A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 厲保秋;黃山英;久田
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/352
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/352;A61P9/00;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 李健康

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及冬凌草甲素在制藥中的應(yīng)用，尤其涉及冬凌草甲素在制備促周?chē)軆?nèi)膜增厚藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來(lái)，腫瘤的發(fā)病率明顯增高，隨著傳染病的減少，腫瘤和心腦血管病已上升為第一、二位的疾病，其中腫瘤成為引起死亡的首位疾病。

目前治療腫瘤的常用方法有：外科手術(shù)、放射治療、化療和專(zhuān)利治療等，其治療方法各有特點(diǎn)。

近年的研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因，其過(guò)程是一個(gè)多步驟、多分子參與的癌細(xì)胞與宿主細(xì)胞間相互作用的復(fù)雜連續(xù)過(guò)程，包括原發(fā)瘤增殖、腫瘤新生血管生長(zhǎng)、侵襲基底膜，在循環(huán)系統(tǒng)形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到靶器官等。腫瘤的生長(zhǎng)有2個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段。無(wú)血管的腫瘤通過(guò)組織間液獲取從毛細(xì)血管滲透的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，細(xì)胞增殖緩慢，原發(fā)腫瘤的體積不會(huì)超過(guò)1～2mm，這種狀態(tài)稱(chēng)血管前期；腫瘤細(xì)胞團(tuán)從宿主基質(zhì)中建立自身的血液供應(yīng)系統(tǒng)，即為血管生成，已長(zhǎng)成的瘤體從宿主中獲取新的血管成分亦屬同樣的過(guò)程。腫瘤血管生成是一個(gè)受多種不同層次調(diào)節(jié)的過(guò)程，很顯然，針對(duì)腫瘤血管生成的治療措施可以成為一種新穎的抗癌途徑。近來(lái)隨著人們對(duì)實(shí)體瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)研究的不斷深入，針對(duì)腫瘤血管的治療措施也迅速發(fā)展起來(lái)。腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖速度比正常組織要快得多，所以抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖療法(Antiproliferating?endothelial?therapy，APET)有間接的抗癌作用，APET這一概念現(xiàn)已擴(kuò)展到包括任何針對(duì)腫瘤血管的治療措施，稱(chēng)之為抗血管治療(Anti-vascular?therapy)。

冬凌草甲素是從唇形科(Labtea)香茶菜屬(Rabdosia)植物中分離出的一種貝殼杉烯二萜類(lèi)(ent2kau2rene?diterpenoid)天然有機(jī)化合物，主要植物來(lái)源有：香茶菜(Rabdosia?amethystoides)，顯脈葉香茶菜(Rabdosia?nervosa)，毛葉香茶菜(Rabdosiajabdsia)，道孚香茶菜(Rabdosia?dow?nsis)和冬凌草或碎米亞(Rabdosia?rubescens)，延命草(Isodon?japonicus)。冬凌草甲素屬貝殼杉烯二萜類(lèi)化合物，性狀為無(wú)色棱柱狀結(jié)晶，味道極苦，不溶于水，可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑。冬凌草甲素的結(jié)構(gòu)中與環(huán)外亞甲基共軛的環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)為抗癌活性中心，裂環(huán)或亞甲基飽和則作用消失。

冬凌草甲素是已知的對(duì)腫瘤特別是肝癌、食管癌、賁門(mén)癌有抑制作用的化合物(冬凌草甲素的藥學(xué)研究進(jìn)展，張典瑞，任天池著，中國(guó)藥學(xué)雜志2003年11月第38卷第11期)，關(guān)于冬凌草甲素抑制腫瘤活性的專(zhuān)利也有報(bào)道，但是，經(jīng)檢索將冬凌草甲素應(yīng)用于制備促周?chē)軆?nèi)膜增厚藥物的研究還未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種冬凌草甲素在制備促周?chē)軆?nèi)膜增厚藥物中的應(yīng)用。

研究證實(shí)：實(shí)體瘤周邊的瘤細(xì)胞伸縮，將緊鄰的宿主毛細(xì)血管靜脈端的基底膜降解，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的迅速增殖并向腫瘤遷徙，逐步發(fā)育成熟并形成有功能的管狀結(jié)構(gòu)(毛細(xì)血管袢)，繼而與宿主血管發(fā)生吻合，由此構(gòu)成腫瘤的血液循環(huán)系統(tǒng)。

盡管化療已廣泛使用，但對(duì)實(shí)體瘤的治療療效仍相對(duì)較弱。(抗癌化療藥物的研究進(jìn)展簡(jiǎn)介，張歧等著，中國(guó)藥物化學(xué)雜志)。目前對(duì)于實(shí)體瘤的血管療法已有進(jìn)展，大多為抗血管生成方法，主要原理為抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷徙，阻止腫瘤細(xì)胞分泌TAFs，阻斷TAFs的效應(yīng)，即通過(guò)抗TAFs抗體或抗TAFs受體的抗體來(lái)中和或阻斷其生物學(xué)效應(yīng)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，干擾內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(EMC)的相互作用，阻止血管網(wǎng)的形成。

本發(fā)明的冬凌草甲素在制備促周?chē)軆?nèi)膜增厚藥物中的應(yīng)用。

其中：所述藥物指含有冬凌草甲素的制劑。

進(jìn)一步優(yōu)選的是：所述冬凌草甲素的制劑指冬凌草甲素注射劑；其中：冬凌草甲素以C20H28O6計(jì)為30mg。

上述周?chē)苁侵概c實(shí)體瘤治療相關(guān)的周?chē)埽黄渲校核鰧?shí)體瘤指有形瘤，即可通過(guò)臨床檢查如X線攝片，CT掃描，B超，或觸診捫及到的有形腫塊稱(chēng)為實(shí)體瘤，本發(fā)明主要指乳腺癌、直腸癌、肺癌、子宮癌。

本發(fā)明所述冬凌草甲素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：