[發明專利]苯甲醇卡尼酯化合物

有效

• 申請號: 200810014212.X
• 申請日: 2008-01-28
• 公開（公告）號: CN101219963A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 徐文方;貢肖巍;馮波;翟海民;崔美蘭;王麗;徐桂英;張志華;趙雪坤
• 申請（專利權）人: 山東大學;山東齊都藥業有限公司
• 主分類號: C07C229/22
• 分類號: C07C229/22;C07C227/16;A61K31/215;A61P25/00;A61P9/00
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，更具體地，涉及苯甲醇卡尼酯化合物。

背景技術

左旋卡尼汀衍生物的研究開展于上世紀50年代，主要是圍繞卡尼汀的生物活性，模仿輔酶A，制備各種酰化卡尼汀。1980年以來，隨著卡尼汀在人體內作用機制的深入研究，一系列卡尼汀轉運酶被發現，卡尼汀及其衍生物的研究隨之深入，其作用領域不斷擴展，卡尼汀衍生物的藥用價值日益突出，目前已經在臨床上使用的包括：乙酰卡尼汀、丙酰卡尼汀、檸檬酰卡尼汀等，其中乙酰卡尼汀、丙酰卡尼汀已經在歐洲上市。乙酰左旋卡尼汀在神經保護活性方面優于左旋卡尼汀，目前用于治療和年齡相關的類膽堿功能不足，例如神經元纖維化疾病(癡呆癥)及外周神經疾病。對慢性腎病、糖尿病人也有一定的療效。丙酰左旋卡尼汀主要用于慢性心衰和外周血管疾病。其療效均優于左旋卡尼汀。但這些卡尼汀衍生物由于特殊的化學結構，具有極強的引濕性，且它們在水溶液中還存在很強的水解傾向，給制劑的研究開發帶來了極大的不便，目前上市的品種僅限于片劑、膠囊、凍干粉針等少數劑型，且制劑難度較大。本發明合成了一系列酰基卡尼汀的酯類，即酰基卡尼汀的前藥，很大程度上改善了其引濕性，相應增加了其穩定性，并可延長在體內的作用時間，具有很好的研究前景。

發明內容

本發明提供了下式I化合物：

????????????????????????式I

其中，R為C1-20烴基，該烴基中的一個或多個碳原子可被氮、氧或硫原子替代，并且R任選被一個或多個鹵素、羥基、氨基、巰基、硝基、氧基、羧基或氰基取代；X^-為藥學上可接受的抗衡離子，該離子可以為一價、二價或三價離子，化學領域技術人員已知當X^-表示二價離子時，該抗衡離子與川芎醇卡尼酯母體化合物的摩爾比為1∶2，當X^-表示三價離子時，該抗衡離子與川芎醇卡尼酯母體化合物的摩爾比為1∶3，例示性的抗衡離子比如無機離子如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸氫根、硫酸根、磷酸根等，比如有機離子如天冬氨酸根、檸檬酸根、酒石酸根、富馬酸根、甘油磷酸根、乳酸根、粘酸根、馬來酸根、乳清酸根、草酸根、煙酸根、三氯乙酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根、帕莫酸根等。

在本發明的優選實施方案中，式I化合物中*所示碳原子為R構型。

在本發明的優選實施方案中，式I化合物中的X^-表示氯離子。

本發明還提供了下面的具體化合物：

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-乙酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-丙酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-丁酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-異丁酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-戊酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-異戊酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-己酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-辛酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-油酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨

氯化3-苯甲氧甲酰基-2-(R)-肉桂酰氧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨。

本發明另一方面提供了上述化合物的制備方法，以左旋卡尼汀為原料，其羥基與酰氯(RCOCl)反應形成酯，所得產物與草酰氯反應從而使得卡尼汀的羧基轉化為酰氯，再與苯甲醇反應成酯，從而得到終產物。反應流程如下：

通過常規的改換酸根的方式，比如將所得產物與堿混合，除去鹽，然后再與酸混合的方式，即可得到X^-為其它抗衡離子的化合物。

根據合成化學的一般理論可知，在上述制備流程中，手性中心不會發生消旋化，即，采用R構型原料(左旋卡尼汀)將得到R構型的終產物，通過圓二色譜和/或CD譜也證明了這一結果。

本文所述“烴基”具有化學領域上的通用含義，即，由碳原子和氫原子組成的基團，包括烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基等。

具體實施方式

實施例1

???????????????????肉桂酰氯的制備