[發明專利]含有二氧雜環庚烷并吡啶的巰基咪唑并吡啶衍生物

有效

• 申請號: 200810013886.8
• 申請日: 2008-01-25
• 公開（公告）號: CN101492464A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 黃振華
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/437;A61P1/04
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1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有二氧雜環庚烷并吡啶的巰基咪唑并吡啶衍生物、其異構體及其藥學上可接受的鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防消化性潰瘍的藥物中的應用。

2、背景技術

消化系統疾病是常見的多發病之一，其中潰瘍病發病率約占總人口的10％～12％。最初的治療方法主要是使用抗酸劑(如碳酸氫鈉、氫氧化鋁等)中和胃酸達到減輕癥狀的目的。20世紀70年代以后，隨著H₂受體阻斷劑、質子泵抑制劑等胃酸分泌抑制劑的發現，開創了消化性潰瘍治療的新時代，這些藥物具有見效快、潰瘍愈合率高的特點，大大減低了外科手術率。

奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑，憑借其獨特的療效，在抗潰瘍藥物市場與H₂受體拮抗劑的競爭中，逐步得到上風。1996年，成為世界第一暢銷藥，并連續幾年位居首位。繼奧美拉唑后，新的質子泵抑制劑不斷問世，先后上市的還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑。然而，這類藥物起效時間慢，藥效不夠強，需幾次服藥(即幾天后)才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小時穩定抑酸，服藥及進食時間均可能影響藥效和藥代動力學參數，藥代動力學個體差異大，與其他藥物相互作用明顯。

因此開發一類起效快，抑酸效果好，能24小時持續抑酸，個體差異小，與其它藥物相互作用少的質子泵抑制劑成為市場需要。

3、發明內容

為了解決上述問題，本發明人經過大量的試驗研究提供了一類質子泵抑制劑，具有良好的抑制胃酸分泌的效果。

本發明的技術方案如下：

本發明提供了通式(I)所示的化合物、其異構體及其藥學上可接受的鹽：

其中：R¹代表氫原子，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R²代表氫原子或被鹵素原子取代或未被取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

R³代表氫原子，羧基，鹵素原子或被鹵素原子取代或未被取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

優選的化合物為：

其中：R¹代表氫原子，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²代表氫原子或被氟原子取代或未被取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基；

R³代表氫原子，羧基，氟原子，氯原子或被鹵素原子取代或未被取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基。

進一步優選的化合物為：

其中：R¹代表氫原子，甲基，乙基或甲氧基；

R²代表氫原子或被氟原子取代或未被取代的C_1-4烷氧基；

R³代表氫原子，羧基，氟原子，氯原子，甲基，乙基，二氟甲基，三氟甲基或三氟甲氧基。

更進一步優選的化合物為：

其中：R¹代表甲基或甲氧基；

R²代表氫原子，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R³代表氫原子，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。

本發明所述“鹵素原子”為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本發明所述“C_1-6烷基”為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。

本發明所述“C_1-6烷氧基”為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。

更進一步優選的化合物如下：

化學名稱：5-甲氧基-2-[[8-甲基-3，5-二氫-2H-[1，4]二氧雜環庚烷并[6，5-c]吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-咪唑并[4，5-b]吡啶，簡稱化合物1，結構式如下：

本發明還提供了上述化合物的制備方法，反應方程式如下，但不僅限于下列方法：

反應步驟：

步驟1中間體1的制備