[發明專利]一種蒽林并環衍生物及其合成方法

無效

• 申請號: 200810013567.7
• 申請日: 2008-10-08
• 公開（公告）號: CN101712608A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發明（設計）人: 余正坤;羅寧
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07C49/755
• 分類號: C07C49/755;C07C45/61;C07D311/02;C07D493/04;C07D493/06
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳;周秀梅

技術領域

本發明涉及蒽林并環衍生物，具體地說是一種蒽林并環衍生物及其合成方法。?

背景技術

如式A(a)所示蒽林是一種應用最廣泛的重要的治療銀屑病的藥物(Müller，K.；Reindl，H.；Breu，K.J.Med.Chem.2001，44，814-821.Müller，K.；Gruster，D.Biochem.Pharmacol.1993，46，1695-1704.Gillberg，B.O.；Zetterberg，G.；Swanbeck，G.Nature?1967，214，415.)。但是蒽林有明顯的副作用，它會對用藥部位周邊正常的皮膚組織產生一定的腐蝕作用而引起炎癥，嚴重限制了它的應用(Farber，E.M.；Nall，L.Drugs?1984，28，324-346.)。因此，人們長期以來一直在研究蒽林的各種衍生物，希望在保持藥效的情況下盡可能的減少副作用。蒽林具有副作用的根源在于10位的CH₂在會產生氧自由基從而腐蝕正常皮膚，但具體的腐蝕過程和機理目前尚不清楚(Müller，K.Biochem.Pharmacol.1997，53，1215-1221.)。蒽林分子中的羰基和羥基保留或者被其它基團取代后的衍生物仍然具有抗銀屑病的藥效(Müller，K.；Prinz，H，；Gawlik，I.；Ziereis，K.；Huang，H.-S.J.Med.Chem.1997，40，3773-3780.)。如式A(b-h)所示是具有抗銀屑病藥效的代表性蒽林衍生物，多數衍生物仍然有明顯的副作用。?

式A?

9位和9，10位取代蒽通常作為雙烯體在9，10位發生Diels-Alder反應(Atherton，J.C.C.；Jones，S.Tetrahedron?2003，59，9039-9057.)，9-蒽酮也能發生類似反應(Koerner，M.；Rickborn，B.J.Org.Chem.1990，55，2662-2672)。1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物與醇類和酚類化合物在堿性條件下發生C-加成或O-加成Michael反應已有報道(Aumann，R.；Jasper，B.；Organometallics?1994，13，3502-3509.Aumann，R.Chem.Ber.1992，125，2773-2778.Aumann，R.；?R.；Kotila，S.Organometallics?1996，15，4842-4851.)。?

因此可以推斷，具有部分蒽酮和酚類結構特征的蒽林可能具有類似蒽酮和酚類的反應特性。本發明研究了1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物和蒽林的反應，合成了四種蒽林的并環衍生物，并系統研究了該合成方法。本發明能夠合成出利用傳統有機合成方法難以制備的蒽林并環衍生物；所得到的新型蒽林并環衍生物基本保留了藥理活性骨架并封閉了蒽林的10位，可以有效抑制氧自由基的產生，可作為低副作用的抗銀屑病藥物。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應條件溫和、簡單方便的合成復雜蒽林并環衍生物的方法。?

為了實現上述目的，本發明的技術方案如下：?

以1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)為合成子，與蒽林(2)經過連續加成/環化以及氧化脫金屬反應，得到四種蒽林的并環衍生物，蒽林并環衍生物的結構式如下，?

(1)所述蒽林并環衍生物(3)的合成方法，其特征在于：合成反應路線如式B所示的反應，以蒽林(2)為起始原料，與1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)反應，得到蒽林并環衍生物(3)和三種含金屬卡賓官能團的蒽林并環衍生物(4)、(5)或(6)。?

式B?

其中：?

起始原料為蒽林(2)，化合物1為Fischer卡賓化合物合成子，M為VI族過渡金屬元素。化合物(3)為蒽林并環衍生物；化合物(4)、(5)或(6)為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物。?

反應條件為三乙胺用量為蒽林的0.5-1.5倍，甲苯、乙醚、四氫呋喃和?二氯甲烷等為反應溶劑，室溫反應。?

反應溶劑為一種或一種以上有機極性或非極性惰性溶劑；反應時間為：2-39小時；反應溫度為室溫：23-28℃；反應結束后按常規的分離方法進行產物分離獲得產品蒽林并環衍生物(3)。?