[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物

無效

• 申請號: 200810012756.2
• 申請日: 2008-08-12
• 公開（公告）號: CN101336915A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 王光;鄭劍峰;李莉;孟凡英
• 申請（專利權）人: 沈陽斯佳科技發展有限公司
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K45/00;A61P35/00;A61K38/14;A61K38/08;A61K31/407
• 代理公司: 遼寧沈陽國興專利代理有限公司
• 代理人: 張立新

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種化合物5，6-二甲呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)或其藥學上可接受的鹽或酯和選自糖肽類抗生素、放線菌素類、絲裂霉素類、糖苷類抗生素、秋水仙屬生物堿、欖香烯類、芳香化酶抑制劑、LH-RH受體拮抗劑、動物類抗腫瘤藥或生長抑素類似物的藥物中的任意一種的協同組合，它們具有更強的抗腫瘤活性。

背景技術

腫瘤的生長依賴腫瘤內部血管網絡的形成，在癌細胞和相關巨噬細胞釋放的血管內皮細胞生長因子促進下，大量新生血管形成，癌細胞持續增生，氧氣和葡萄糖大量消耗，酸性代謝產物堆積，刺激新生血管形成，新血管又促進癌細胞群體的迅速膨脹，循環往復，腫瘤不斷擴大。因此，阻止血管的形成和功能將是腫瘤治療的重要途徑。

血管生成抑制劑是一類能夠破壞或抑制血管生成，有效地阻止腫瘤生長和轉移的藥物，是目前抗腫瘤靶向治療研究的一個新靶點，它為腫瘤的治療開辟了一條新的途徑。以腫瘤血管作為靶向的成敗關鍵在于找出腫瘤血管與正常組織內部血管之間的差異。現有資料表明，與正常組織血管相比，腫瘤血管內皮細胞增生迅速，新生血管多；對低氧環境和酸性代謝產物更加敏感。由于與癌細胞相互靠近，癌細胞又可能改變其血管內皮細胞的特性，從而制備以腫瘤血管為特異攻擊目標的化學和生物制劑成為可能。

DMXAA作為一種新型的腫瘤血管生成抑制劑，能夠誘導腫瘤細胞及宿主細胞內部激活的巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)、干擾素等免疫因子的產生。當TNF-α以及干擾素等免疫因子的含量達到一定水平后.既能夠直接殺死癌細胞，抑制人表皮微血管內皮細胞和人毛細血管內皮細胞的增殖、遷移，還能夠引起血管內皮細胞損傷，產生出血性和凝固性壞死，使腫瘤組織中心性壞死，從而達到腫瘤治療的目的。

5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示：

目前已完成DMXAA化合物的I期臨床試驗。臨床試驗表明它在人體可耐受劑量下不可逆地抑制腫瘤血流效果顯著。作為第一批抗血管藥物之一，其抗血管活性產生長時間的抑制腫瘤血流作用，導致廣泛的出血性壞死區域。但是，有研究表明由充分灌注的外周中的存活細胞快速再生出腫瘤，顯然DMXAA不太可能具有作為單一試劑或藥物的臨床用途。因此，尋求DMXAA與其它抗腫瘤藥物的組合應用更為重要。

發明內容

本發明就是為了解決上述技術問題，而提供一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，目的是增強DMXAA抗腫瘤活性。

為了達到上述目的本發明是這樣實現的。

本發明一方面提供了一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物的組合方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物，包括人同時或順序的施用有效量的DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯和有效量的選自糖肽類抗生素、放線菌素類、絲裂霉素類、糖苷類抗生素、秋水仙屬生物堿、欖香烯類、芳香化酶抑制劑、LH-RH受體拮抗劑、動物類抗腫瘤藥、生長抑素類似物的藥物中的任意一種藥物。

另一方面，本發明提供了一種DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯用于制備與選自糖肽類抗生素、放線菌素類、絲裂霉素類、糖苷類抗生素、秋水仙屬生物堿、欖香烯類、芳香化酶抑制劑、LH-RH受體拮抗劑、動物類抗腫瘤藥、生長抑素類似物的藥物同時或順序給藥以治療癌癥的藥物的應用。

另一方面，本發明提供了一種選自糖肽類抗生素、放線菌素類、絲裂霉素類、糖苷類抗生素、秋水仙屬生物堿、欖香烯類、芳香化酶抑制劑、LH-RH受體拮抗劑、動物類抗腫瘤藥、生長抑素類似物的藥物用于制備與DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯同時或順序給藥以治療癌癥的藥物的應用。

另一方面，本發明提供了DMXAA或其藥學上可接受的鹽或酯用于制備與選自糖肽類抗生素、放線菌素類、絲裂霉素類、糖苷類抗生素、秋水仙屬生物堿、欖香烯類、芳香化酶抑制劑、LH-RH受體拮抗劑、動物類抗腫瘤藥、生長抑素類似物的藥物的組合。

優選的糖肽類抗生素為平陽霉素。

優選的放線菌素類為放線菌素D。

優選的絲裂霉素類為絲裂霉素C。

優選的糖苷抗生素為光輝霉素。

優選的秋水仙屬生物堿為秋水仙堿。

優選的欖香烯類為欖香烯。

優選的芳香化酶抑制劑為來曲唑。

優選的LH-RH受體拮抗劑為亮丙瑞林。

優選的動物類抗腫瘤藥為去甲斑蝥素。

優選的生長抑素類似物為生長抑素。