[發明專利]3－氟－4－三氟甲基苯腈的制備方法

無效

• 申請號: 200810011533.4
• 申請日: 2008-05-22
• 公開（公告）號: CN101337911A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 劉春玉;金尚德;任自躍;陳利
• 申請（專利權）人: 阜新奧瑞凱精細化工有限公司
• 主分類號: C07C255/50
• 分類號: C07C255/50;C07C253/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法

(二)背景技術

3-氟-4-三氟甲基苯腈是非常重要的醫藥化工中間體，尤其是對腈基鄰三氟甲苯類醫藥活性體的關鍵中間體(例如WO2005/044784?A1)。

到目前為止，還未見有文獻公開報道3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法。近年來，國際上很多醫藥公司為了研究開發含對腈基鄰三氟甲苯類醫藥活性體，都在公司內自己合成3-氟-4-三氟甲基苯腈，技術都不公開；或者，有些公司干脆委托合成3-氟-4-三氟甲基苯腈。我公司為了適應市場需要，研究開發一條原料易得，路線較短、工業化過程簡單、成本較低的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法。

(三)發明目的

本發明的目的是開發了一條原料易得、路線較短、工業化過程簡單、成本較低的3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法。

(四)發明內容

本發明是一種對腈基鄰三氟甲苯類醫藥活性體的關鍵中間體3-氟-4-三氟甲基苯腈的制備方法，其特征在于該方法以鄰氟三氟甲基苯為原料，經硝化、還原、溴化、重氮化去胺反應和取代反應制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。首先鄰氟三氟甲基苯經硝化和還原反應制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然后再經溴素溴化和重氮化去胺反應制得3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后用氰基取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。

上述的制備方法中硝化反應，即在一定溫度范圍內(0℃～150℃)鄰氟三氟甲基苯在硫酸和硝酸的作用下進行硝化反應制得3-三氟甲基-4-氟硝基苯。

上述的制備方法中還原反應，即3-三氟甲基-4-氟硝基苯在還原劑作用下制得3-三氟甲基-4-氟苯胺。還原劑包括金屬(Fe、Zn、SnCl₂)和酸(鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、氯化銨)的組合；也包括催化加氫，催化劑為鈀碳(2％～15％)或金屬鎳。其中以鐵粉和氯化銨的組合為最佳。反應中所用的溶劑包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇。

上述的制備方法中溴化反應，即3-三氟甲基-4-氟苯胺在溴和醋酸的作用下生成2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺。反應溫度范圍在0℃～60℃。

上述的制備方法中重氮化去胺反應，即首先2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺在酸性條件下與亞硝酸鈉在一定的溫度范圍(-20℃～55℃)內進行反應制得重氮鹽；然后，在還原劑的作用下重氮鹽轉化成3-氟-4-三氟甲基溴苯。還原劑包括次磷酸、乙醇、異丙醇和異丁醇。

上述的制備方法中取代反應，即3-氟-4-三氟甲基溴苯與金屬氰化物反應制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。反應中金屬氰化物包括氰化亞銅、氰化鉀、氰化鈉。反應溫度范圍在60℃～250℃，所用溶劑包括N-甲基吡咯烷酮、DMSO和DMF。

(五)具體實施方式

下面結合實施例子進一步說明本發明以及本發明方法進行的方式。這些實施例子僅僅是為了進一步闡述本發明而并非本發明的保護范圍僅限于此。

實施例1：3-三氟甲基-4-氟硝基苯

將機械攪拌、溫度計和滴液漏斗安裝在兩升的三口反應瓶上，然后加入540mL?98％硫酸和500.0g(3.049mol)鄰氟三氟甲苯，體系溫度變化不明顯。用燒杯將144mL?98％硝酸(3.354mol)和180mL?98％硫酸配制成均勻的混酸，然后將其轉入滴液漏斗中。在攪拌下，將混酸慢慢滴加到反應混合液中，滴加時升溫較明顯，控制反應體系溫度在10～20℃之間，大約需要3小時滴完。滴完后繼續攪拌0.5小時。將體系靜置分層后，分出水層并用二氯甲烷萃取一次，此二氯甲烷溶液與有機上層淡黃色油狀液體混合，并用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得3-三氟甲基-4-氟硝基苯522.8g，收率82％，純度97.7％(GC)。

實施例2：3-三氟甲基-4-氟苯胺

將機械攪拌、回流冷凝管、溫度計和滴液漏斗安裝在兩升的四口反應瓶上，然后加入1087毫升水，333.7g鐵粉(5.958mol)和42.8g氯化銨(0.793mol)，加熱升溫至回流。回流后停止加熱，向體系中緩慢滴加425g(2.03mol)3-三氟甲基-4-氟硝基苯，并保持體系仍緩慢回流，2.0小時后滴加完畢。繼續回流3.5小時。改回流裝置為水蒸氣蒸餾裝置，從水中分出有機層，得無色液體3-三氟甲基-4-氟苯胺421.3g，收率超過100％，純度99.12％(GC)。

實施例3：2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺