[發明專利]烷基吡啶-2-磺酰胺的制備方法

無效

• 申請號: 200810011179.5
• 申請日: 2008-04-22
• 公開（公告）號: CN101481349A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 劉春玉;金尚德;任自躍
• 申請（專利權）人: 阜新奧瑞凱精細化工有限公司
• 主分類號: C07D213/71
• 分類號: C07D213/71
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種烷基吡啶-2-磺酰胺的制備方法

(二)背景技術

烷基吡啶-2-磺酰胺是非常重要的醫藥化工廠中間體，尤其是吡啶磺酰胺嘧啶類藥物的必需原料。

烷基吡啶-2-氨是很易得的原料，但是由于烷基吡啶-2-氨很難形成穩定的重氮鹽，所以通常不用它為原料直接合成烷基吡啶-2-磺酰氯(制備烷基吡啶-2-磺酰胺的中間體)。文獻(如Acta?Poloniae?Pharmceutica，1977，34(2)245-249)報道首先將烷基吡啶-2-氨經重氮化反應制備其羥基物，然后在P₄S₁₀作用下制得烷基吡啶-2-巰基，最后經氯氣氧化和氨化反應制得烷基吡啶-2-磺酰胺。此方法路線長，產率低，不適合工業生產。目前最常用的方法是以烷基-2-鹵代吡啶為原料，尤其是用較易得的烷基-2-氯吡啶。通常由此制備烷基吡啶-2-磺酰胺的方法包括三步：(1)烷基-2-鹵吡啶與硫脲(如US?6720322)或硫氫化鉀(或鈉鹽)(如US?5837708)反應制備烷基吡啶-2-巰基，(2)烷基吡啶-2-巰基氧化成烷基吡啶-2-磺酰氯，(3)經氨化反應將磺酰氯轉化成磺酰胺。文獻報道是將烷基-2-鹵代吡啶轉化成2-巰基吡啶，再用次氯酸鈉將巰基氧化成烷基吡啶-2-磺酰氯。此方法有些反應則需要較低溫度(-10℃)(US?5837708)，還有些反應過程和后處理過程較繁索(US?6720322)，均不適合大量生產。

(三)發明內容

本發明的目的是在于提供一種成本低，反應收率高，產物純度高，工藝簡單的烷基吡啶-2-磺酰胺制備方法

上述的烷基吡啶-2-磺酰胺的制備方法包括：a)烷基-2-鹵吡啶與亞硫酸鈉反應制備烷基吡啶-2-磺酸鈉；b)烷基吡啶-2-磺酸鈉在氯化試劑作用下生成烷基吡啶-2-磺酰氯；c)烷基吡啶-2-磺酰氯與氨反應合成烷基吡啶-2-磺酰胺。

上述的原料烷基-2-鹵吡啶定義為：烷基包括R＝H和19個碳以下的所有烷基，其在吡啶環上的位置包括3，4，5，6位取代，而鹵素則包括X＝F，Cl，Br，I.

上述制備方法中取代反應即烷基-2-鹵吡啶與亞硫酸鈉反應制備烷基吡啶-2-磺酸鈉的反應。此反應溫度范圍包括20攝氏度到200攝氏度，壓力范圍包括常壓到20個大氣壓，反應中所用的溶劑包括水，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，叔丁醇。

上述制備方法中磺酰化反應即烷基吡啶-2-磺酸鈉在氯化試劑作用下生成烷基吡啶-2-磺酰氯。其中氯化試劑包括三氯氧磷，五氯化磷，二氯亞砜，二(三氯甲基)碳酸酯；反應中所用的溶劑包括苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷。

上述制備方法中氨化反應即烷基吡啶-2-磺酰氯與氨反應生成烷基吡啶-2-磺酰胺。此反應中的氨包括氨水，氨氣在有機溶劑中的溶液，氯化銨。

本發明方法工藝簡單，反應條件溫和，操作安全、方便，原料易得，產品收率和純度高，三廢少，宜于工業化生產。

(四)具體實施方式

下面結合實施例子進一步說明本發明以及本發明方法進行的方式。這些實施例子僅僅是為了進一步闡述本發明而并非本發明的保護范圍僅限于此。

實施例1：5-甲基吡啶-2-磺酸鈉的制備

65g(0.51mol)亞硫酸溶于300mL水中，加入到500mL反應釜中，然后將60g2-氯-5-甲基吡啶(0.47mol)加入反應釜中。封釜后，開動攪拌(轉速160轉/分)，加熱升溫至190℃(壓力達到2MPa)。攪拌反應20小時后，降至室溫，將反應混合物取出，濃縮，烘干得類白色固體(含無機鹽)。

實施例2：5-甲基吡啶-2-磺酰氯的制備

在500mL反應瓶中加入上一步所得的粗產物5-甲基吡啶-2-磺酸鈉112克，二氯亞砜200毫升和N，N-二甲基亞胺2毫升。反應混合物升溫至回流，攪拌4小時，降至室溫，將反應液濃縮至干，得紅棕色油狀物。

實施例3：5-甲基吡啶-2-磺酰胺的制備

用200毫升二氯甲烷將上一步所得的油狀物轉移到500mL三口反應瓶中，并將反應瓶在冰水中冷卻。攪拌下慢慢滴加150毫升濃氨水，保持反應溫度低于5℃。加完后(約0.5小時)升至室溫，繼續攪拌3.0小時。分出有機層，水層用300mL二氯甲烷提取三次，合并有機層和提取液，并用100mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色固體，石油醚重結晶，得淡黃色固體60.3克，純度98％。¹H?NMR(D₆-DMSO，300MHz)：2.39(s，3H)，7.41(S，2H)，7.80-7.88(m，2H)，8.55(S，1H)。LC-MS：t_R＝1.22min，[M+1]⁺＝173。