[發明專利]一種治療糖尿病及肥胖癥的新型口服膠囊制劑

有效

• 申請號: 200810010894.7
• 申請日: 2008-04-03
• 公開（公告）號: CN101548961A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 單寶華;藺新力
• 申請（專利權）人: 單寶華
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K38/16;A61K47/28;A61K47/12;A61K47/18;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 楊 華

技術領域：本發明涉及藥物領域，具體地說涉及一種具有雙層或多層結構的治療糖尿病和肥胖癥的多肽類藥膠囊口服制劑。

背景技術：普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽(Exenatide)是治療糖尿病和肥胖癥的多肽藥。目前已由美國加州圣地亞哥Amylin制藥公司開發了針劑劑型，已被美國FDA批準上市，治療一型和二型糖尿病，并同時有明顯的治療肥胖癥的療效。普蘭林肽(Pramlintide)是37個氨基酸多肽，艾格雷肽(Exenatide)是39個氨基酸多肽。這兩個多肽的氨基酸序列如下：

普蘭林肽，Pramlintide：H-Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH₂

艾格雷肽，Exenatide：H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

此兩種多肽的針劑劑型已被美國FDA批準上市，與胰島素同用，或獨用，以控制一型和二型糖尿病患者的血糖水平。該藥的主要作用機制是減緩胃腸道排空時間及對營養物質的吸收，同時減少食物誘發的胰高血糖素釋放。臨床實驗已經證明該藥在降低血糖的同時，對肥胖癥患者有明顯的控制或降低體重作用。

此藥對糖尿病患者需要終生使用，每天2-3次，所以針劑劑型存在使用不便和價錢昂貴等問題。而口服劑型在技術上有下列主要障礙。(1)胃蛋白酶容易降解蛋白藥——普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽。(2)腸道蛋白酶在堿性條件下，降解蛋白藥——普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽。(3)腸道吸收障礙：親水性普蘭林肽(Pramlintide)及艾格雷肽由于分子量大不易被吸收。(4)腸道粘液層與帶電分子結合，阻礙吸收。

發明內容：為了解決上述問題，本發明提供一種使用方便、吸收率高的治療糖尿病及肥胖癥的口服膠囊制劑。本發明采用的技術方案是：一種治療糖尿病及肥胖癥的口服膠囊制劑，其特征在于：所述的膠囊制劑為雙層膠囊結構，從內到外依次是藥層、水溶性膠囊和腸溶膠囊。

所述的藥層分為三種形式：第一種，藥層是由蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑組成的混合物。第二種，藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑組成的混合物，所述的小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和助吸收劑。第三種，藥層是由若干小膠囊和蛋白酶抑制劑與部分助吸收劑的混合物組成的混合物；其中，小膠囊是膠囊內包覆著蛋白藥和余量助吸收劑。

治療糖尿病及肥胖癥的口服膠囊制劑，單位計量(一個單位計量是指一粒膠囊)中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是：蛋白藥為0.02-5.0毫克，助吸收劑為20-150毫克，蛋白酶抑制劑300-600毫克。

優選的是，單位計量中，蛋白藥、助吸收劑和蛋白酶抑制劑的配比是：蛋白藥0.1-2.0毫克；助吸收劑為50-100毫克，蛋白酶抑制劑為400-500毫克。

本發明中，

所述的蛋白藥是普蘭林肽或艾格雷肽。

所述的助吸收劑是牛黃去氧膽酸或月桂酰肉毒堿的一種或兩種的混合。

助吸收劑是可以提高普蘭林肽及艾格雷肽生物利用率的化學物質。助吸收劑可以是陰離子表面活性物質、陽離子表面活性物質、非離子表面活性劑等，及陰離子，揚厲子和非離子表面活性劑的混合物等。這些助吸收劑具有酸性可溶，陽離子和非離子表面活性劑的混合物等。這些助吸收劑具有酸性可溶，特別是在pH?2.0到5.0之間可溶。具體的，陰離子表面活性物質有水楊酸鹽、膽汁酸類；水楊酸鹽為水楊酸鈉、3-甲基水楊酸鹽、5-甲基水楊酸鹽及但香蘭酸鹽等；膽汁酸類如牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、熊膽酸、去氫膽酸、夫西地酸等。陽離子表面活性物質有琥珀磺酸二辛鈉、磷脂、酰肉堿類，酰膽脂類、酰基氨基酸和烷基糖類，磷脂如磷脂酰乙醇胺；酰肉堿類，酰膽脂類和酰基氨基酸如月桂酰肉毒堿、肉豆蔻酰肉毒堿、月桂酰膽堿等；烷基糖類如月桂酰麥芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖等。非離子表面劑如Triton?X-100、Tween-20。

所述的蛋白酶抑制劑是檸檬酸。