[發明專利]高溶出度口服聯苯雙酯膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 200810010859.5
• 申請日: 2008-04-01
• 公開（公告）號: CN101548960A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 唐星;李慧
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/357;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61P1/16;A61J3/07
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種高溶出度聯苯雙酯膠囊及其制備方 法。

背景技術

聯苯雙酯(bifendate)是合成的五味子丙素類似物，是用于慢性，遷 延性肝炎治療的常用藥物。動物實驗證明聯苯雙酯能夠顯著降低四氯化碳 和硫代乙酰胺等多種化學毒物所引起的血清谷丙轉氨酶的含量(SGPT)，同 時可以減輕肝臟的病理變化，未見明顯的毒性作用。聯苯雙酯作為肝病用 藥已經被中國藥典所收載，目前上市的劑型有普通片劑和滴丸。研究表明， 聯苯雙酯的水溶性很差，口服后在胃腸道中破壞很少，吸收差，70％經糞便 排出，因此聯苯雙酯的生物利用度低，個體差異很大，市售的滴丸與片劑 相比藥物的溶出度有所提高，從而一定程度上提高了生物利用度，劑量只 是片劑的1/3。因此，如果能進一步提高聯苯雙酯的溶出度，便可提高聯 苯雙酯溶出度，從而提高其生物利用度。

固體分散體技術在提高難溶性藥物溶出度方面有顯著的作用，傳統的 方法有工藝復雜，設備大，環境污染嚴重，工藝重現性差等缺點，限制了 其使用范圍。熱熔擠出技術是近年來國外興起的一種新的制劑技術，主要用 于提高難溶性藥物的溶出度。該技術類似于以熔融法制備固體分散體，但與 之相比，由于操作過程中強烈的混合與剪切作用，使藥物更加均勻地分散在 載體中，載體的存在抑制了已分散藥物的再聚結，從而更大程度地提高了藥 物的溶出度，該技術將多種單元操作合并在一臺熔融擠出儀中完成，實現 了工業化和產業化。

發明內容

本發明的目的在于針對上述現有劑型中聯苯雙酯的口服制劑存在的吸 收效果差，生物利用度低的問題制備一種高溶出度的聯苯雙酯口服固體制 劑，達到提高生物利用度，降低給藥劑量，從而降低毒副作用的目的。本 發明是在難溶性藥物前處理的技術基礎上，應用熔融擠出技術來實現的。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

(1)聯苯雙酯固體分散體的制備：取晶體狀態的聯苯雙酯和親水性載 體按照聯苯雙酯和載體輔料的比例為1∶1-1∶8進行混合，設定熔融擠出 機各區段的溫度在藥物熔點以下，將預混物加入熔融擠出機加料漏斗，將 熔融擠出機第一區的溫度均設定為100℃，其余三區設定為180℃，平衡 20min后，將物理混合物加入加料漏斗內，在180rpm的轉速下從機頭?？? 擠出，室溫冷卻12h后粉碎，過80-120目篩，即得粉末狀聯苯雙酯固體分 散體。

(2)聯苯雙酯口服膠囊的制備：將得到的聯苯雙酯固體分散體粉末與 5％-10％的助流劑混合裝填于膠囊當中，得到高溶出度聯苯雙酯口服膠囊。 其中，每粒膠囊中含有聯苯雙酯的量為10mg，視具體的要求而定，助流劑 加入量為膠囊重量的5-10％，填充劑的加入量在總量的50％以下。

本發明由聯苯雙酯、親水性載體輔料和助流劑等輔料組成，其重量百 分比為：每粒膠囊含有聯苯雙酯10mg(具體藥量視制劑的規格而定)，處 方中各成分百分比如下：聯苯雙酯10％，親水性載體輔料20％-80％，助流劑 10％-20％，填充劑0％-50％。

所用的親水性載體輔料為丙烯酸樹脂IV號，共聚維酮(S-630乙烯吡 咯烷酮/醋酸乙烯脂共聚物6∶4共聚)，聚維酮(PVP)，羥丙甲基纖維素 (HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，聚乙二醇6000(PEG6000)，泊洛沙姆188 (F68)，聚氧化乙烯(PEO)。所述的助流劑為微粉硅膠，玉米淀粉，硬脂 酸，滑石粉等。

本發明與現有的技術相比具有以下的優點：制備方法簡單，易于工業 化生產和連續性操作，產品穩定；制備的聯苯雙酯固體分散體溶出速度快， 溶出度高，提高了可吸收藥量，同時提高聯苯雙酯的生物利用度。

附圖說明

圖1為聯苯雙酯原料藥，物理混合物，聯苯雙酯固體分散體在pH＝1.2 的HC?l溶出介質中的溶出度(n＝3)。

表示原料藥；表示物理混合物；表示聯苯雙酯固體分散體

圖2為聯苯雙酯原料藥，市售聯苯雙酯滴丸，高溶出度聯苯雙酯口服 膠囊，在pH＝1.2的HCl溶出介質中的溶出度(n＝3)。

表示原料藥；表示市售聯苯雙酯滴丸；表示高溶出度聯苯 雙酯口服膠囊。

圖3為高溶出度聯苯雙酯固體分散體膠囊Beagle犬生物利用度試驗結 果(n＝6)