[發(fā)明專利]一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法及其制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810010440.X
• 申請(qǐng)日: 2008-02-20
• 公開（公告）號(hào): CN101245089A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫寶山;趙余慶;趙駿銘;韓凌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧新中現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07J9/00
• 分類號(hào): C07J9/00;A61K31/575;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽(yáng)杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法及其制劑。這對(duì)化合物的名稱為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]。25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)具有顯著的抗腫瘤作用，并可被制成用于不同癌癥治療的任何藥用及保健品劑型，主要應(yīng)用于惡性腫瘤的防治，具有廣闊的應(yīng)用前景。

背景技術(shù)：

許多學(xué)者的研究表明人參皂苷具有明顯的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用、改善微循環(huán)作用、提高生命質(zhì)量等多種生物活性。但是由于天然人參皂苷較難吸收，而由天然皂苷轉(zhuǎn)化而來的低極性皂苷、苷元或二者的衍生物是天然人參皂苷發(fā)揮其藥效的原型。因此，有關(guān)低極性皂苷、苷元或二者的衍生物的制備與抗腫瘤活性的研究非?；钴S，已發(fā)現(xiàn)它們?cè)诰哂卸喾N抗腫瘤活性的同時(shí)，基本無毒副作用。至今發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的低極性皂苷、苷元或二者的衍生物有：人參皂苷-Rg₃、Rh₂、C-K、Mc、PPD以及3β，12β-二羥-20(22)，24(25)-二烯達(dá)瑪烷和3β，6α，12β-三羥-20(22)，24(25)-二烯達(dá)瑪烷等。已經(jīng)上市的抗腫瘤藥物參一膠囊(人參皂苷-Rg₃)、正在用于臨床實(shí)驗(yàn)研究的抗腫瘤藥物有人參皂苷-Rh₂和人參皂苷-C-K。

25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是PPD的衍生物，至今未發(fā)現(xiàn)該兩種化合物及其混合體及其制備方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體(外消旋體)的制備方法和含有該化合物作為活性成分的新型抗腫瘤制劑。這對(duì)化合物的名稱為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]。

一對(duì)新的人參皂苷元25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)具有顯著的抗腫瘤作用，具有廣闊的應(yīng)用前景，它們的結(jié)構(gòu)式如下所示：

25Rmdt????25Smdt

25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)的制備方法如下：A：酸水解I法：人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸解，然后經(jīng)過堿中和，有機(jī)溶劑萃取及硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)；B、酸水解II法：即人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀經(jīng)硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)；C、采用化學(xué)合成的方法，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是采用20(R)和20(S)-25-羥基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇(20(R)和20(S)-25-OH-PPD)或它們的混合體(混合體(外消旋體))在堿催化下與碘甲烷/無水四氫呋喃溶劑中進(jìn)行甲基化反應(yīng)而得。D、合成法2，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是采用20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它們的混合體(混合體(外消旋體))在堿催化下與硫酸二甲酯/無水丙酮溶劑中反應(yīng)而得。E、采用核磁共振光譜法對(duì)所得25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。

所述的人參總皂苷，是指來自五加科人參屬具有達(dá)瑪烷四環(huán)三萜結(jié)構(gòu)骨架的所有植物的根、莖、葉、花(蕾)、果實(shí)(漿)、種子中及絞股藍(lán)中含有的皂苷類化合物。所述的20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它們的混合體可由人參總皂苷通過酸、堿、酶和微生物水解或轉(zhuǎn)化制得，也可由20(R)和20(S)-原人參二醇經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造制得。人參總皂苷是采用硅膠層析法：用10-99％乙醇提取、大孔吸附樹脂純化后得到的