[發(fā)明專利]用含量為98.0%牛羊膽酸生產(chǎn)熊去氧膽酸的生產(chǎn)方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810010073.3
• 申請日: 2008-01-10
• 公開（公告）號: CN101215310A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發(fā)明（設計）人: 姚鳳云
• 申請（專利權）人: 遼寧百隆生物工程有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07J75/00
• 代理公司: 遼寧沈陽國興專利代理有限公司
• 代理人: 姜婷婷

技術領域

本發(fā)明涉及一種熊去氧膽酸的制備方法，尤其涉及一種用含量為98.0％牛羊膽酸生產(chǎn)熊去氧膽酸的生產(chǎn)方法；是一種溶解膽固醇結石藥物，同時也用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBS)、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝的保肝護肝性藥物。

背景技術

早在1848年首先在鵝膽汁中發(fā)現(xiàn)了鵝去氧膽酸這一個有效成分，于1924年命名為鵝去氧膽酸(CDCA)這一名稱。1937年以來，有人試圖用含有鵝去氧膽酸的混合物溶解膽結石，后來又發(fā)現(xiàn)了鵝去氧膽酸具有糾正膽固醇飽和膽汁作用，英國于1972年正式開辟了溶解膽固醇結石的治療，作為第一個糾正飽和膽汁和溶解膽結石的藥物。

鵝去氧膽酸的化學名稱為3α、7α-二羥基-5β-膽烷酸，是白色針狀結晶，無味，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸及稀堿液。不溶于水、石油酸及苯，熔點141-142℃[α]。+11.50°。

熊去氧膽酸化學名稱為：3α，7β-二羥基-5β-膽烷酸，與鵝去氧膽酸、牛羊膽酸的分子式相同，立體結構不同，化學上把這兩種化合物的結構關系稱為同分異構體。本品是白色結晶粉末，無臭，味苦。易溶于乙醇、氯仿、冰醋酸、稀堿液，略溶于乙醚，難溶于水和稀礦酸，熔點203℃，[α]。+57°熊去氧膽酸(UDCA)是一種無毒性親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內(nèi)源性膽酸在回腸的吸收，通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網(wǎng)絡，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中的內(nèi)源性蔬水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用。熊去氧膽酸還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害。在臨床上，熊去氧膽酸主要用于溶解膽固醇型肝膽結石，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同時還用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥、先天性內(nèi)膽管囊性擴張癥。

現(xiàn)有技術中，生產(chǎn)熊去氧膽酸的藥物通常都是用從禽膽汁中分離、提取、純化出的86％的鵝去氧膽酸通過化學方法轉(zhuǎn)化成熊去氧膽酸，但是由于存在著禽膽汁量較少，難以收集的問題，所以導致目前熊膽藥材稀缺，難以滿足人們的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術中存在的問題，通過大量的摸索和試驗總結，提供了一種用含量為98.0％牛羊膽酸生產(chǎn)熊去氧膽酸的生產(chǎn)方法；解決了現(xiàn)有技術中熊膽藥材稀缺的問題，而且本發(fā)明的工藝簡單，成本低，提高了雄去氧膽酸的純度，適合批量生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術方案如下：

本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟：

取甲醇20-60kg，加入含量98.0％以上的膽酸5-30kg，加熱回流0.5-2小時，室溫下放置至有結晶析出，過濾，用石油醚洗滌，在60-80℃下真空干燥，得膽酸甲酯；

取甲苯5-20kg，加入1-4kg?4-二甲基吡啶加入上述結晶的膽酸甲酯1-4kg在室溫下攪拌20-50分鐘，然后加水80-150kg，再次攪拌20-50分鐘，然后靜置2-6小時后，分離出甲苯后進行回收，析出結晶，結晶在60-100℃下真空干燥；結晶用石油醚反復洗滌得3α、7α-二乙酰膽酸甲酯；

取上述二乙酰膽酸甲酯0.5-4kg，加入1-4kg醋酸鈉，加入5-15kg甲醇進行回流20-40分鐘，待溫度達到5-10℃時加入溴液0.5-2.5kg，繼續(xù)攪拌2-5小時，然后加入80-120kg水中，待結晶后過濾，結晶在70-100℃下真空干燥；結晶為3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基膽烷酸甲酯；

取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮10-30kg加入乙二醇100-250kg，水合肼溶劑10-30kg于100-160℃回流12-18小時，然后再升溫至195-200℃再回流2-4小時，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500-700kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結晶，過濾，結晶在70-100℃真空干燥；結晶為含量98.5％鵝去氧膽酸；

從上述結晶的鵝去氧膽酸中取含量為86％的鵝去氧膽酸5-20kg為原料，加入6-15倍量的甲醇，加熱60-70℃，溶解3-7小時；

將上述溶解后的溶液溫度降至5-10℃，然后加入7-12％的溴液，在5-10℃下反應6-10小時；

將上述反應完畢的溶液再加溫到50-60℃，然后加入碳酸鈉20-40kg，加水400-650kg過濾，棄掉過濾液，結晶在70-90℃真空干燥，得7-酮；