[發明專利]編碼一種癌癥新標記的基因

無效

• 申請號: 200810003148.5
• 申請日: 1999-03-11
• 公開（公告）號: CN101260401A
• 公開（公告）日: 2008-09-10
• 發明（設計）人: 詹姆斯A·拉多舍維奇
• 申請（專利權）人: 伊姆瓦爾克斯公司
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C12N15/63;C07K14/435;C07K16/18;C12Q1/68
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉玥

本申請是申請日為1999年3月11日，申請號為99806169.7，發明名稱為“編碼一種癌癥新標記的基因”的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及編碼包含一表位即癌相關抗原的蛋白和衍生自該蛋白的肽的基因，該表位可用作不限于先前定義的癌組織學類別的標記。抗原肽可用作治療和預防癌癥的疫苗，且適合于制備新的、特異性的單克隆抗體。反義分子在藥用組合物中是有用的，且可用于診斷和治療。

發明背景

癌癥(“癌癥是一種惡性腫瘤；”其中“腫瘤”是異常的組織塊，它不一定為惡性的；“贅生物”是新生長物的一種形式。)是全世界男性和婦女的主要死因；僅在美國，每年診斷出超過一百萬的新病例，且每年報道有超過五十萬人死亡(Landis等，1998)。在歷史上，部分地基于其中發生例如乳癌、結腸癌和肺癌等等的組織，將腫瘤分類并治療。然而，例如在肺癌中，已充分地認識到這些腫瘤是一組異質性高的贅生物。在其他組織中出現的腫瘤也是如此。在某種程度上，因為這異質性，有了用于人類腫瘤的復雜且不一致的分類系統。先前的治療癌癥的嘗試已被兩方面所阻礙，即1)對在特定組織中出現的腫瘤的任意分類，以及2)通過使用基于這些腫瘤外表怎樣的顯微方法(組織學分類)。雖然現存的對不同腫瘤類型的分類有一些預測價值，但幾乎所有的分類法不能預告治療的反應性和治愈的可能性或疾病的進程。為了有效改變癌癥患者的生存統計，需要基于這些贅生物的生物學組成的、改進的分類系統。解決這些問題的一種方法是確定對腫瘤特異性的分子的位置，優選分子中作為癌細胞標記的抗原。(在本文中，“標記”定義為能被用于區別癌癥組織與正常組織且能被用于識別癌癥與其他疾病狀態的任何特性。)于是，標記的存在成為分類的基礎。

通常在小鼠中用體細胞雜交技術制備的單克隆抗體(MCA)是探測和區別細胞抗原的有用分子探針，因此有探測癌相關抗原的巨大潛力。這些抗體結合到特定的抗原上且該結合是可用眾所周知的方法探測的。當發生結合時，則作出存在特定的抗原的推斷。那些暴露于細胞表面或在癌塊中發現的癌相關抗原是宿主免疫系統(包括宿主抗體)的分子靶。近來的發現暗示：具有抗腫瘤抗體的癌癥患者，比沒有建立這種類型免疫應答的那些患者的情況好些(Livingston等，1994)。因此，天然的、誘導的或被給予的抗體是有希望的治療手段。

非人類的MCA的人源化(將非人類的MCA反應位點穿梭到克隆的人類抗體中并表達的方法)導致外源抗體的免疫原性減小，而在活體內和在離體的應用中不喪失它們的特異性結合。在活體內，MCA可用作成像劑、診斷試劑，并可用于治療(Radosevich等，1988，1990；Rosen等，1988)。

疫苗療法是充分確認的、針對誘發免疫應答而不會暴露于疾病或病征的病原體的方法。例如，在宿主中許多疫苗可用于激發對細菌因子和病毒因子的反應。疫苗中的腫瘤相關抗原(標記)的應用能預防原發性癌癥的發生，并同樣能提供預防該疾病復發的方法。

基因療法是通過其修飾細胞的遺傳組成來表達所關注基因的方法。基因療法的形式有多種，包括：基因取代、反義抑制療法和替代物基因表達。發現編碼癌相關抗原的基因，最好發現編碼癌特異性抗原(標記)的基因，以打開對癌細胞增生進行基因干涉之門。區分癌組織和正常組織的癌標記的準確與連貫的使用，不僅具有診斷潛力，而且對治療和預測也是所希望的；因此，已尋找了這樣的標記。

近來的研究已顯示，在有些人的腺癌細胞系中和在原發性肝細胞癌中，編碼人天冬氨酰β-羥化酶(HAAH)的酶被過量表達，因此，該酶可能是一種標記。已克隆并測序了編碼HAAH的所述基因(Gronke等，1989，1990；Wang等，1991；Jia等，1992，1994；Korioth等，1994；Lavaissiere等，1996)。可是在人的腫瘤中，有關HAAH的表達大體上幾乎是一無知(Lavaissiere等，1996)。

該HAAH酶的研究產生自與其牛的相應物的研究(Gronke等，1989，1990；Wang等，1991；Jia等，1992)。牛天冬氨酰β-羥化酶是細胞內的糖基化蛋白，定位于粗糙內質網上。已報道該蛋白有三種主要的分子：85千道爾頓的形式和分子量分別為56千道爾頓與52千道爾頓的兩種活性形式(Lavaissiere等，1996)。