[發明專利]木糖基硫脲雜環化合物及其合成方法和在抗腫瘤方面的應用

無效

• 申請號: 200810001709.8
• 申請日: 2008-01-03
• 公開（公告）號: CN101215303A
• 公開（公告）日: 2008-07-09
• 發明（設計）人: 張書圣;詹天榮;楊波;程坤;夏有鳳
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: C07H13/12
• 分類號: C07H13/12;A61K31/7052;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一組木糖基硫脲雜環化合物，其結構如下式(I)所示：

其中：

B為腺嘌呤、鳥嘌呤、巰基嘌呤、次黃嘌呤、胞嘧啶、脲嘧啶、胸腺嘧啶、三氮唑、苯并咪唑、苯并三氮唑、苯并吡唑(吲唑)、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、噻吩并咪唑、噻唑并咪唑之一。其中上述雜環堿基基團上可被一個或多個選自下列取代基的基團所取代：(1)羥基；(2)鹵原子；(3)腈基；(4)硝基；(5)氨基；(6)C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子所取代；(7)C1-C5烷氧基，C2-C5鏈烯氧基或C2-C5鏈炔氧基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子所取代；(8)C1-C5烷硫基，C2-C5鏈烯硫基或C2-C5鏈炔硫基，其中各基團均可以被至少一個或多個鹵原子所取代；(9)酰氨基；(10)迭氮基；(11)C1-C5酯基。

2.權利要求1所述木糖基硫脲雜環化合物的制備方法，其特征在于所述目標化合物經六步合成：

1-溴-2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-木糖的合成

三口瓶中加入紅磷和酸性溶劑，用滴液漏斗加入溴水，混合反應液在10～80℃條件下攪拌0.2～10小時，過濾棄去紅磷。加入全乙酰化的木糖，同樣溫度下反應，直到薄層層析檢測反應物全乙酰化的木糖全部消失。減壓除去酸性溶劑，殘渣用飽和碳酸鈉和三氯甲烷萃取，有機萃取液用飽和食鹽水洗滌2～5次，無水硫酸鈉干燥，減壓除去有機溶劑得白色固體1-溴-2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-木糖。

第二步：2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-木糖基異硫氰酸酯的合成

硫氰酸鉛、無水苯系溶劑加入三口瓶中，加熱回流后用滴液漏斗加入1-溴-2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-木糖的二甲苯溶液，反應液回流反應0.5～72小時，過濾棄去剩余的硫氰酸鉛，減壓除去溶劑，殘渣用等比例的甲苯和石油醚混合溶劑重結晶，得白色固體結晶2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-木糖基異硫氰酸酯。

第三步：雜芳環基乙酸乙酯的合成

雜芳環堿基和無水堿性惰性溶劑加入三口瓶中，冰水浴冷卻后分批加入堿性催化劑，室溫攪拌2小時，氯乙酸乙酯在0.5～6小時內用滴液漏斗滴加完畢，反應液溫度控制在0～50℃下再反應0.5～72小時，真空蒸餾除去溶劑，殘渣倒入水中并攪拌，濾出析出的固體，再用醇溶劑重結晶得淡黃色晶體雜芳環基乙酸乙酯。

第四步：雜芳環基乙酰肼的合成

雜芳環基乙酸乙酯溶解在醇溶劑中，加熱反應液直到固體完全溶解，加入水合肼，溫度控制在10～90℃下攪拌反應，反應液出現固體后繼續攪拌反應0.5～72小時。反應液進行抽濾，所得固體用無水醇溶劑洗滌至中性，真空干燥得白色固體雜芳環基乙酰肼。

第五步：1-雜芳環酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-木糖基)-氨基硫脲的合成

雜芳環基乙酰肼和無水堿性惰性溶劑加入三口瓶，攪拌此懸浮液并加熱到140℃，繼續反應直到變成均相反應液，反應液慢慢冷卻到0～70℃，溶解在無水堿性惰性溶劑中的2，3，4-三-O-乙酰基-α-D-木糖基異硫氰酸酯形成溶液，用滴液漏斗將其加入反應瓶，溫度控制在0～70℃下反應0.5～72小時。真空除去溶劑，棕黃色殘渣用無水醇溶劑溶解后用硅膠拌樣，溶劑蒸發后研成粉末狀后柱層析，收集組分，除去溶劑得淡黃色固體粉末1-雜芳環酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-木糖基)氨基硫脲。

第六步：1-雜芳環酰基-4-(1′-N-β-D-木糖基)氨基硫脲的合成

1-雜芳環酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-木糖基)氨基硫腺溶解在無水醇溶劑中，用溶解在醇溶劑中的堿性催化劑調整PH在7.5～10.5之間，溫度控制在0～70℃下反應0.5～18小時，直到薄層層析檢測反應物1-雜芳環酰基-4-(1′-N-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基-β-D-木糖基)氨基硫脲完全消失。反應液用陽離子交換樹脂處理至中性后有絮狀物出現，抽濾，所得固體真空干燥，得白色固體粉末1-雜芳環酰基-4-(1′-N-β-D-木糖基)氨基硫脲。