[發(fā)明專利]一種硫酸頭孢匹羅原料的合成方法及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810001190.3
• 申請(qǐng)日: 2008-01-18
• 公開（公告）號(hào): CN101224195A
• 公開（公告）日: 2008-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉保起;李明華;朱全明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/546;A61K47/02;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種硫酸頭孢匹羅無菌粉針，還涉及一種硫酸頭孢匹羅的合成方法。

背景技術(shù)

硫酸頭孢匹羅(Cefpirome?Sulfate)由德國(guó)Hoechst最早研制成功，并于1992年首先在墨西哥、瑞典上市，商品名Cefrom，以后相繼在英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)銷售。頭孢匹羅作為第四代頭孢菌素，是已知的第三代和第四代頭孢菌素中對(duì)革蘭陽性細(xì)菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素。對(duì)多重耐藥的腸桿菌屬、枸櫞酸菌以及頭孢他啶水解酶的克雷伯菌與大腸桿菌等均有作用。另外，與以往的第三代頭孢菌素相比，頭孢匹羅增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎球菌等有很強(qiáng)的活性，尤其對(duì)一般第三代頭孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及腸球菌也具有抗菌作用。

硫酸頭孢匹羅化學(xué)名稱為：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

H₂SO₄

硫酸頭孢匹羅的合成方法有多種，專利CN1587267公開了一種合成路線，具體步驟如下：

(1)頭孢匹羅氫碘酸鹽的制備

將三甲基碘硅烷溶于干燥乙腈中，冷卻至5℃，加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶，保持溫度在20℃以下，加入頭孢噻肟，所得混合物加熱回流2小時(shí)；將溶液冷卻至5℃，在冷卻和攪拌下，5分鐘內(nèi)加入碘化鉀溶在2M?HCl溶液，放冰箱過夜后過濾收集形成的沉淀，沉淀用冰水洗滌，抽濾干，再用丙酮洗滌，干燥得到黃色結(jié)晶頭孢匹羅二碘化氫鹽，收率79.0％；mp：178-180℃；

(2)硫酸頭孢匹羅的制備

在反應(yīng)瓶中，投入頭孢匹羅二碘化氫鹽，已預(yù)處理的711型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，甲苯和水，在室溫?cái)嚢瑁钡蕉饣瘹潲}溶解，分離兩相，有機(jī)相水洗，合并水相用甲苯洗，用活性炭處理15分鐘，過濾，水溶液上大孔樹脂HZ861型柱，先用去離子水沖洗，再用10％乙醇沖洗，收集正組分，減壓濃縮至體積約，冷卻至5℃，用6M硫酸酸化至PH1.3，滴加入冷的乙醇約，析出結(jié)晶沉淀，在5℃攪拌2小時(shí)，過濾，乙醇洗滌，真空干燥，得類白色結(jié)晶，收率64％-65％；

(3)硫酸頭孢匹羅精制方法

在100級(jí)潔凈條件下，將粗產(chǎn)品用去離子水溶解，活性碳處理15分鐘，過濾，用0.45和0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，減壓濃縮至體積約，冷卻至5℃，攪拌下，加入1M硫酸，乙醇，析出沉淀后，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，過濾，用冷的無菌水洗滌，抽干，真空干燥得硫酸頭孢匹羅，精制收率85％-88％。

專利CN1587267是以頭孢噻肟為原料，制得硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品，在頭孢匹羅氫碘酸鹽合成硫酸頭孢匹羅的那一步反應(yīng)，使用711型強(qiáng)堿陰離子交換樹脂去碘離子，由于交換樹脂對(duì)產(chǎn)品有較大的吸附，使得最終收率比較低，并且使用的交換樹脂成本比較高。

硫酸頭孢匹羅的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，遇水容易降解，因此將其制成無菌粉針用于臨床。硫酸頭孢匹羅的水溶液PH為1.6-2.6，而人體的PH耐受范圍在4.0-9.0，血液的pH為7.4，需要加入堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)其PH，使其PH的范圍在5.0-7.5滿足人體生理適應(yīng)性。專利CN2004100658900公開了硫酸頭孢匹羅的無菌粉針，輔料使用氨基酸，即使使用大量的氨基酸，所得的無菌粉針溶液水后其PH顯仍然酸性比較強(qiáng)，不適合人體注射用。因此，使用氨基酸做輔料制成硫酸頭孢匹羅無菌粉針，成本較高，并且注射給藥人體適應(yīng)性差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種以硫酸頭孢匹羅無菌粉針，該粉針的成分簡(jiǎn)單，原料的成本低、工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性強(qiáng)、澄明度好等優(yōu)點(diǎn)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的提供一種硫酸頭孢匹羅無菌粉針，該粉針是由硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉組成，其特征在于，硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比為4～6∶1。

上述硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的重量比優(yōu)選4.5～5.5∶1，更優(yōu)選5∶1。

專利CN2004100658900公開的硫酸頭孢匹羅處方中，當(dāng)硫酸頭孢匹羅與L-賴氨酸的物質(zhì)的量的比達(dá)到1∶3.5時(shí)，即質(zhì)量比為：1.2∶1，其PH達(dá)到6.74，硫酸頭孢匹羅與L-精氨酸質(zhì)量物質(zhì)的量為1∶2，即質(zhì)量比為1.8∶1，其PH達(dá)到5.47，而本發(fā)明所用的輔料無水碳酸鈉，當(dāng)硫酸頭孢匹羅與無水碳酸鈉的質(zhì)量比為5∶1時(shí)，其Ph可達(dá)到6.0，所以本發(fā)明大大降低了原料成本。