[發明專利]一種鹽酸頭孢吡肟粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200810001184.8
• 申請日: 2008-01-18
• 公開（公告）號: CN101229128A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 劉保起;李明華;孫松
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/546;A61K47/18;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體的說涉及一種鹽酸頭孢吡肟粉針劑及其制備方法。

背景技術

頭孢吡肟(Cefepim，BMY-28142，CFPM)是由布邁-施貴寶公司(Bristol-Myerssquibb)研制開發的第四代注射用頭孢菌素，已于1993年在瑞典首次上市，1998年進入中國市場。

名稱：注射用鹽酸頭孢吡肟(英文名：Cefepime?Hydrochloride?for?Injection)

分子式：C₁₉H₂₅ClN₆O₅S₂·HCl·H₂O

分子量：571.50

化學名：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物，72-(Z)-(0-甲基肟)鹽酸-水合物

化學結構式：

注射用鹽酸頭孢吡肟為第四代頭孢菌素類抗生素。與第三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣，抗菌活性更強，對細菌產生的β-內酰胺酶更穩定。在保持第三代頭孢菌素特性的同時，增強對G-菌抗菌力，由于它們在3位上含有一四價氮正電荷，可形成兩性離子，而且分子結構呈子彈頭狀，能迅速穿過蛋白旁路，使其外膜透過率提高了5-7倍，與陰溝腸桿菌等染色體β-內酰胺酶的親和性大幅度降低，提高酶穩定性，所以對陰溝腸桿菌和綠膿桿菌等有更強的抗菌活性。由于該藥具有高效、低毒、廣譜等優點，在臨床上得到大量使用，療效確切，安全性強。

該藥原料鹽酸頭孢吡肟的pH值約為1.6-2.1，要用于人體必須調整該藥的pH值。US5095011公開了一種注射用頭孢吡肟粉針劑，即馬斯平(Maxipime)粉針劑，是由375mg精氨酸和4.45ml注射用水和500mg鹽酸頭孢吡肟混合配制的，pH值為3-7。

WO2006/106529也公開了一種注射用頭孢吡肟粉針劑，是由主料與L-精氨酸和水組成的，pH值為3-7。

陳振陽、周翔等人根據馬斯平粉針劑處方對注射用鹽酸頭孢吡肟的處方進行了研究，對L-精氨酸的加入量進行了探索和研究，從而確定了注射用鹽酸頭孢吡肟中L-精氨酸的加入量(參見“注射用鹽酸頭孢吡肟處方研究”，現代食品與藥品雜志，2006年第16卷第1期)。通過篩選，得出每1g鹽酸頭孢吡肟中加入L-精氨酸的最佳范圍為720-730mg，在這一范圍內本品的pH值可維持在4.0-6.0之間，顏色與澄清度，均符合美國藥典(26版)的要求。該報道表明注射用鹽酸頭孢吡肟中其pH隨著L-精氨酸含量的增加而增加，當向適量鹽酸頭孢吡肟(相當于頭孢吡肟1g)中加入L-精氨酸的量為750mg時，pH值為7.01；800mg時，pH值為7.65；900mg時，pH值為8.40。而且，當向適量鹽酸頭孢吡肟(相當于頭孢吡肟1g)中加入L-精氨酸的量為740mg時，其澄清度小于1號濁度，不符合要求。

上述研究表明，注射用鹽酸頭孢吡肟其pH隨著L-精氨酸含量的增加而增加，當L-精氨酸的加入量為每1g頭孢吡肟中加入L-精氨酸的量大于730mg時，pH值為6.10，澄清度小于1號濁度，不符合注射用鹽酸頭孢吡肟的要求。因此，進口的馬斯平粉針劑中的L-精氨酸的加入量通常為每1g頭孢吡肟中加入L-精氨酸725mg。國內多家藥廠根據馬斯平粉針劑處方所生產的注射用鹽酸頭孢吡肟中L-精氨酸的加入量也為每1g頭孢吡肟中加入L-精氨酸725mg。可見，現有技術普遍認為，注射用鹽酸頭孢吡肟粉針劑中每1g頭孢吡肟中L-精氨酸的量大于800mg時pH值、澄清度難以符合要求。

另外，“注射用鹽酸頭孢吡肟的穩定性研究”(參見汪海洋等的注射用鹽酸頭孢吡肟的穩定性研究，藥物鑒定，2005年第14卷第12期)對注射用鹽酸頭孢吡肟的穩定性進行了研究，從該研究中可以看到，市售的注射用鹽酸頭孢吡肟在加速試驗中，僅1個月時抽樣檢查，其有關物質的含量就大于1％，變化較明顯，而在長期留樣考察試驗中，有關物質含量的變化也很明顯，可見其穩定性并不好。