[發(fā)明專利]用以改善伴隨著前列腺肥大的下尿路癥狀的藥物組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780053847.4
• 申請(qǐng)日: 2007-12-21
• 公開（公告）號(hào): CN101754760A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柿崎秀宏;吉田正貴;內(nèi)田武
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/4725
• 分類號(hào): A61K31/4725;A61K31/18;A61P13/02;A61P13/08
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業(yè)平;張?zhí)焓?/td>

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物，尤其涉及可用于改善伴隨著前列腺肥大的下尿路癥狀的藥物組合物，尤其是含有(R)-5-(2-{[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基}丙基)-2-甲氧基苯-1-磺酰胺(下文稱之為坦洛新(tamsulosin))或其可藥用的鹽、以及(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯(下文稱之為索非那新(solifenacin))或其可藥用的鹽作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用以改善伴隨著前列腺肥大的下尿路癥狀的坦洛新或其可藥用的鹽與索非那新或其可藥用的鹽的配合使用、以及配合治療法。

背景技術(shù)

前列腺是一種男性器官，其環(huán)繞在位于膀胱頸部與外尿道括約肌之間的尿道的周圍。在前列腺肥大癥中所觀察到的前列腺瘤為發(fā)生在前列腺移行區(qū)(內(nèi)腺)的良性腫瘤，其生長(zhǎng)依賴于雄性荷爾蒙(雄激素)，然而至今尚不清楚其詳細(xì)的病因機(jī)制。

人們認(rèn)為，前列腺肥大癥的發(fā)病主要是由于對(duì)尿道的直接擠壓(機(jī)械性尿路梗阻)以及尿道內(nèi)壓力增加(功能性尿路梗阻)等原因所造成的，其中所述的對(duì)尿道的直接擠壓是由腺瘤肥大所致、而尿道內(nèi)壓力增加是由交感神經(jīng)所介導(dǎo)的前列腺及尿道的過(guò)度收縮所致。組織學(xué)上所定義的前列腺肥大的發(fā)生隨年齡的增長(zhǎng)而增多，據(jù)報(bào)道，在70至80歲的老年男性中有90％的人觀察到有前列腺肥大。

人們認(rèn)為伴隨著前列腺肥大的排尿困難是由上述前列腺肥大以及前列腺和尿道的過(guò)度收縮所導(dǎo)致的，并且表現(xiàn)為多種下尿路癥狀，例如：排尿癥狀(尿流細(xì)弱、尿流中斷、排尿延遲、腹壓排尿等)、儲(chǔ)尿障礙癥狀(尿頻癥、夜尿癥、尿急癥等)、以及排尿后癥狀(余尿感(emptying)、排尿后滴尿等)。因此，通過(guò)多種標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判別前列腺肥大的嚴(yán)重程度，這些標(biāo)準(zhǔn)例如尿液流率測(cè)量、前列腺重量、以及國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(Internation?Prostatic?Symptom?Scoring，I-PSS)。

I-PSS是用來(lái)評(píng)估上述的下尿路癥狀嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)之一，通過(guò)對(duì)下述問(wèn)題的回答進(jìn)行打分，從而判斷其嚴(yán)重程度：

(1)在過(guò)去一個(gè)月內(nèi)，是否有排尿不盡感？

(2)在過(guò)去一個(gè)月內(nèi)，是否在排尿后兩小時(shí)內(nèi)又要排尿？

(3)在過(guò)去一個(gè)月內(nèi)，是否出現(xiàn)排尿中斷？

(4)在過(guò)去一個(gè)月內(nèi)，是否覺(jué)得排尿難以等待？

(5)在過(guò)去一個(gè)月內(nèi)，是否出現(xiàn)尿流變?nèi)酰?/p>

(6)在過(guò)去一個(gè)月內(nèi)，是否感覺(jué)排尿費(fèi)力？

(7)在過(guò)去一個(gè)月內(nèi)，從上床睡覺(jué)至早晨起床通常要起床排尿幾次？

在這些問(wèn)題中，如果對(duì)于問(wèn)題(1)至(6)的回答為否，則評(píng)為0分，如果回答為5次中會(huì)出現(xiàn)少于1次，則評(píng)為1分，如果回答為2次中會(huì)出現(xiàn)少于1次，則評(píng)為2分，如果回答為2次中大概會(huì)出現(xiàn)1次，則評(píng)為3分，如果回答為2次中會(huì)出現(xiàn)多于1次，則評(píng)為4分，如果回答為經(jīng)常出現(xiàn)這種情況，則評(píng)為5分；而對(duì)于問(wèn)題(7)，如果回答分別為無(wú)、1次、2次、3次、4次、5次或更多，則分別評(píng)為0、1、2、3、4、5分。

第(1)、(3)、(5)和(6)項(xiàng)用以評(píng)估排尿癥狀，而第(2)、(4)和(7)項(xiàng)用以評(píng)估儲(chǔ)尿障礙癥狀。

將I-PSS總分大于或等于8分的患者診斷為病情嚴(yán)重需要治療。

作為目前用于治療前列腺肥大的代表性治療藥物，廣為人知的是用以緩解功能性尿路梗阻的腎上腺素α1受體，其不僅在日本被用于臨床，而且在世界范圍內(nèi)也是用作治療伴隨著前列腺肥大的排尿困難的首選藥物。腎上腺素α1受體的作用機(jī)理是基于這一觀點(diǎn)：與前列腺以及尿道平滑肌的收縮有關(guān)的受體為腎上腺素α1受體。

另一方面，前列腺為雄性荷爾蒙(雄激素)的靶器官，其中雄性荷爾蒙與前列腺肥大的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。在日本，醋酸氯地孕酮和烯丙基雌烯醇被用作抑制這種雄激素作用的藥物。在歐洲和美國(guó)，在治療中使用非那司提(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)以改善伴隨前列腺縮小的排尿困難，其中非那司提和度他雄胺為可抑制使前列腺內(nèi)的睪丸素轉(zhuǎn)化為雙輕睪酮的酶(5α還原酶)的藥物。

目前，已知有若干種利用腎上腺素α受體拮抗劑與毒蕈堿受體拮抗劑的配合治療法，以改善伴隨著前列腺肥大的下尿路癥狀，但是從改善由I-PSS判定的排尿癥狀的功效上來(lái)看，這些腎上腺素α受體拮抗劑與毒蕈堿受體拮抗劑的配合使用效果均不能相當(dāng)于或優(yōu)于單獨(dú)使用腎上腺素α受體的治療效果。