[發明專利]用于調控SET的方法及其用途

有效

• 申請號: 200780051574.X
• 申請日: 2007-12-21
• 公開（公告）號: CN101611152A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 邁克爾·P·維特克;戴爾·J·克里斯滕森;杰茜卡·奧多
• 申請（專利權）人: 克格諾西有限公司
• 主分類號: C12Q1/34
• 分類號: C12Q1/34
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張紅春

交叉引用的相關申請

本申請要求2006年12月21日提交的美國臨時申請流水號60/876,153和 2007年7月11日提交的美國臨時申請流水號60/929,750的優先權，本文通過提 及而將它們完整收錄。

發明領域

本發明提供了用于通過使SET與結合劑接觸來調控SET活性的方法。在 一個實施方案中，結合劑是ApoE肽衍生物。本發明提供了用于通過調控SET 來治療炎性和神經學疾患(neurological?condition)的方法。本發明還提供了用 于鑒定有效用于治療炎性和神經學疾患的化合物的方法。

序列表

本文通過提及而完整收錄依據37C.F.R.§1.821(c)和1.821(e)的、本文在 光盤上所提交的序列列表。

發明背景

SET(也稱為蛋白質磷酸酶2A抑制劑2蛋白(I₂^PP2A)、推定的HLA-DR相關 蛋白II(PHAPII)、粒酶A抑制劑活化的蛋白II(IGAAD)和模板活化因子 (TAF1β))首次記載為患有急性未分化性白血病(acute?undifferentiated leukemia)的患者中的SET-CAN融合基因的一部分，這顯然是由于基因易位 (Von?Lindern等，1992，Mol.Cell.Biol.12：3346-3355)所造成的。后來，SET已 經被表征為一種多功能性蛋白質，其保護組蛋白免于受到組蛋白乙酰基轉移 酶的乙酰化，調控HuR?mRNA結合，經由對p21CIP1的結合來調控G2/M轉換， 并起到用于P450c17活化的轉錄因子的作用(Seo等，2001，Cell.104：119-130； Brennan等，2000，J.Cell?Biol.151：1-14；Canela等，2003，J.Biol.Chem.278： 1158-1164；Compagnone等，2000，Mol.Endocrinol.14：875-888)。

新近，已經有提示SET在阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s?disease，AD)和其 它神經變性性疾病(degenerative?disease)中起作用(Madeira等，2005，FASEB?J. 19：1905-1907；Tsujio等，2005，FEBS?Letters.579：363-372)。此SET活性的證據 包括AD患者的海馬中SET表達升高的發現，所述SET表達升高與神經原纖維 纏結(neurofibrillary?tangle)正相關而與迷你精神狀態測驗(Mini-Mental?Status Exam)負相關(Blalock等，2004，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：2173-2178)。 還已經發現SET在由淀粉樣前體蛋白(APP)(AD患者的腦中所看到的蛋白質) 的促凋亡域誘導的細胞死亡的調控中起重要的作用(Madeira等，2005，FASEB J.19：1905-1907)。在過表達時，APP中稱為“Jcasp”的短的胞質域活化胱天蛋 白酶-3，并誘導神經元死亡。SET特異性結合Jcasp，并且SET的下調減少Jcasp 誘導的細胞死亡。反之，SET功能獲得增加細胞死亡。

雖然仍需要進行許多工作來闡明SET在神經學疾病(neurological?disease) 中的作用，但是已經發現SET是蛋白質磷酸酶2A(PP2A)(不同細胞過程的調 控中牽涉的磷酸酶)的有效抑制劑(Li等，1996，J.Biol.Chem.271： 11，059-11，062)。SET對PP2A的抑制表現為底物特異的。已經證實，SET抑制 使用磷酸化髓磷脂堿性蛋白作為底物時的PP2A，但是不抑制使用磷酸化酪 蛋白作為底物時的PP2A活性(Guo等1995，Biochemistry，34，1988)。PP2A表 現為通過磷酸化而滅活，并且通過其C亞基的甲基化而活化(Chen等，1992， Science.257，1261-1264；Guo和Damuni，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90： 2500-2504；Favre等，1994，J.Biol.Chem.269：16311-16317)。