[發明專利]生產鎮痛藥的改進方法

無效

• 申請號: 200780051132.5
• 申請日: 2007-12-14
• 公開（公告）號: CN101652371A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發明（設計）人: J·-S·鄧;E·M·克斯克尼;J·J·門塞爾
• 申請（專利權）人: 約翰遜馬西有限公司
• 主分類號: C07D489/08
• 分類號: C07D489/08;A61K31/33
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張 萍;李連濤

本發明涉及一種生產鎮痛藥的改進方法，尤其是生產作為鹽酸鹽的鴉片 制劑(opiate)羥嗎啡酮的改進方法。

羥嗎啡酮(oxymorphone)，通常以鹽酸鹽的形式使用，是一種有效的半 合成的阿片類鎮痛藥(opiate?analgesic)，用于緩解中度至重度的疼痛，其 于1959年獲準使用。其可被作為一種注射劑、栓劑、片劑或者延時釋放片 劑來使用。發展高純度形式的羥嗎啡酮以及其合成的方法是完全有必要的。

已知的一些合成羥嗎啡酮的方法是以罌粟中分離出來的化合物或者此 類化合物的衍生物為起始原料的，例如從嗎啡、二甲基嗎啡或者羥可酮 (oxycodone)起始。仍然需要含有低α，β不飽和酮污染的生產羥嗎啡酮的 方法。本發明提供了一種改進的羥嗎啡酮制品以及生產這種羥嗎啡酮制品的 方法。

美國專利US7,129,248公開了一種通過氫化含有超過100ppm的14-羥可 待因酮的羥可酮來生產含有低于25ppm的14-羥可待因酮的鹽酸羥可酮的方 法。在美國專利248中介紹的合成羥可酮的路線是以二甲基嗎啡為起始原 料，生產出中間產物14-羥可待因酮，以及由于二甲基嗎啡過度氧化而生產 出的副產物8，14-二羥基-7，8-二氫可待因酮。在將羥可酮游離堿轉化為鹽酸 鹽時，其副產物可以經酸催化脫水生成14-羥可待因酮。因此在最終的羥可 酮鹽酸鹽產物中會含有未反應的14-羥可待因酮以及由副產物8，14-二羥基 -7，8-二氫可待因酮轉化而來的14-羥可待因酮。氫化步驟據宣稱可以將14- 羥可待因酮的含量從至少100ppm降到低于25ppm。

本發明提供含有低于10ppm的α，β不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮 (oxymorphone?hydrochloride)產品。

本發明也提供一種純化鹽酸羥嗎啡酮從而獲取一種含有低于10ppm的 α，β不飽和酮的鹽酸羥嗎啡酮產品的方法，此方法包括：利用氫氣，在溫 度范圍為60到70℃，在強酸性的水和醇溶劑中還原起始原料鹽酸羥嗎啡酮。 還原反應適宜的反應時間是至少20個小時，但是在另外的實施方式中，還 原反應可以在1-20個小時內進行。

盡管可以使用其他可與水混溶的醇，例如異丙醇和正丙醇，但優選溶劑 是乙醇/水。反應的介質是強酸性的，優選通過摻入至少兩當量的鹽酸。pH 值小于1是合適的。

反應溫度最優選的是保持在約65℃。氫氣以2.41bar的壓力便利地供入 反應容器中。

本發明的方法能夠將原料鹽酸羥嗎啡酮中含有的很高的α，β不飽和酮 含量(大約在0.3％-0.5％級別，或者3000到5000ppm)降低到少于10ppm， 在很多情況下降低到無法檢測的水平(通過高效液相色譜檢測)。

起始原料鹽酸羥嗎啡酮可以是分離的或者沒有分離的原料。理想地，這 種原料鹽酸羥嗎啡酮是通過在鹽酸和醇/水反應介質存在下加熱羥嗎啡酮游 離堿生成鹽酸鹽而獲得的。合適的溫度在60-70℃?？梢钥闯龇磻慕橘|可 以十分理想地應用于本發明的還原方法，因此通常來講沒有必要分離鹽酸羥 嗎啡酮。但是起始的鹽酸羥嗎啡酮原料可以是從反應介質中分離出來或者來 源于其它來源。

羥嗎啡酮游離堿本身優選由14-羥基嗎啡酮(14-hydroxymorphinone)還 原而得。這可以通過一步或者兩步過程來進行。還原反應優選于醋酸中，利 用氫氣在鈀碳催化下進行。優選的溫度在30℃級別。堿通過添加氨水(NH₄OH) 來沉淀出來。

這個還原反應可以在添加了二氯甲烷的甲醇、硅酸鎂(Florasil)和正丙 醇的反應介質中發生。

14-羥基嗎啡酮本身最適合于在甲酸條件下利用過氧化氫將東罌粟堿羥 基化來制備。

東罌粟堿是一種已知的化合物，它是從罌粟桿中提取出來的。在塔斯馬 尼亞(Tasmania)產出的株系是一種能高產二甲基嗎啡的株系，同樣能產出 比一般水平高的東罌粟堿。

本發明的過程具有高度靈活性，允許很多反應步驟的進行而且無需分離 中間產物，同時仍然保持從東罌粟堿取得高的總收率(在百分之五十的級 別)，和很高的純度。在有利的條件下，用例如高效液相色譜的常規方法檢 測不到α，β不飽和酮的存在，但技術人員能容易地取得低于10ppm污染的 結果。本發明的方法已經成功地應用于千克級別的生產。