[發明專利]含有穩定化的多奈哌齊的貼劑

無效

• 申請號: 200780048009.8
• 申請日: 2007-11-30
• 公開（公告）號: CN101588802A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 花谷昭德;關谷純一;寺師左知子;西純代;和城智子;明見仁
• 申請（專利權）人: 日東電工株式會社;衛材R&D管理有限公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61K9/70;A61K47/10;A61K47/20;A61K47/22;A61K47/26;A61P25/28
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 楊宏軍

技術領域

本發明涉及一種含有多奈哌齊的貼劑。

背景技術

作為堿性藥物的多奈哌齊(Donepezil)具有乙酰膽堿酯酶抑制作用，可以作為抗阿爾茨海默病型癡呆癥藥物使用。阿爾茨海默病型癡呆癥患者多為高齡者，高齡者大多難以咽下口服制劑。另外，阿爾茨海默病型癡呆癥狀發展的患者也存在服用口服制劑困難的情況。在上述情況下多奈哌齊的經皮非口服給藥有用。

用于經皮非口服給于多奈哌齊的含有多奈哌齊的貼劑已眾所周知，例如，在特開平11-315016號公報(專利文獻1)、WO2003/032960號說明書(專利文獻2)及WO2006/082728號說明書(專利文獻3)等中有相關記載。

但是，本申請發明人等在研究中遇到了制作含有多奈哌齊的貼劑后，制劑中的多奈哌齊的有效量經時地顯著減少的問題。即，由此可知需要采用某種對策來防止貼劑中(粘合劑層)生成多奈哌齊類似物(analogue)。但是，用于非口服給藥的貼劑，與口服給藥制劑相比，藥物的存在環境有很大差異，并且在具有片狀形態的情況下等容易受到周圍環境(氧)等的影響，因此即使配合在口服給藥制劑中使用的常用抗氧化劑(穩定劑)，也不一定使多奈哌齊穩定化，相反地有時反而增加多奈哌齊類似物的生成量。

需要說明的是，專利文獻2及3中指出，根據需要可以在粘合劑層中使用維生素E及它們的酯衍生物、抗壞血酸、硬脂酸抗壞血酸酯、去甲二氫愈創木酸、二丁基甲酚(BHT)、丁基羥基苯甲醚等抗氧化劑，但沒有關于實際配合有抗氧化劑的制劑例的記載，抗氧化劑在制劑中的有效性沒有被充分地驗證，且沒有發現由抗氧化劑引起的多奈哌齊的穩定化。

另外，特開2000-136134號公報(專利文獻4)中指出，在含有多奈哌齊的口服給藥用組合物中加入亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉(焦亞硫酸鈉)、半胱氨酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉(disodium?ethylenediaminetetraacetate)、抗壞血酸及赤藻糖酸(異抗壞血酸)等抗氧化劑，由此可以抑制類似物的增加。但是該文獻公開的是液體制劑、糖漿劑等口服給藥制劑，并沒有關于抗氧化劑適用于貼劑的暗示。

【專利文獻1】特開平11-315016號公報

【專利文獻2】WO2003/032960號說明書

【專利文獻3】WO2006/082728號說明書

【專利文獻4】特開2000-136134號公報

發明內容

鑒于上述情況，本發明以降低多奈哌齊貼劑中的、多奈哌齊類似物的生成量作為課題。

本發明人等從減少在多奈哌齊貼劑中發現較多的、多奈哌齊的特定的類似物的生成量的觀點出發，經過潛心研究，結果發現了可以有效抑制上述類似物的生成量的穩定劑，另外，通過選擇較優選的穩定劑，意外地發現了甚至類似物的總生成量也降低的預料之外的效果，從而完成了本發明。

即，本發明如下所述。

(1)一種貼劑，所述貼劑在支持體的至少一面具有含有粘合劑、多奈哌齊和穩定劑的粘合劑層，

該穩定劑含有選自下述(a)～(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合：

(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；

(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；

(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；

(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；

(e)2-巰基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；

(f)2-巰基苯并咪唑與羥甲基亞磺酸金屬鹽；

(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；

(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；

(i)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與蕓香苷；

(j)羥甲基亞磺酸金屬鹽與蕓香苷。

(2)如上述(1)所述的貼劑，其中，該穩定劑含有選自下述(a)～(e)、(g)～(j)的化合物組合中的一種或二種以上的化合物組合：

(a)異抗壞血酸或其金屬鹽與2-巰基苯并咪唑；

(b)異抗壞血酸或其金屬鹽與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；

(c)異抗壞血酸或其金屬鹽與羥甲基亞磺酸金屬鹽；

(d)異抗壞血酸或其金屬鹽與蕓香苷；

(e)2-巰基苯并咪唑與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚；

(g)2-巰基苯并咪唑與蕓香苷；

(h)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與羥甲基亞磺酸金屬鹽；

(i)2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚與蕓香苷；