[發明專利]C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中間體

無效

• 申請號: 200780047570.4
• 申請日: 2007-12-20
• 公開（公告）號: CN101568537A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發明（設計）人: 米乃井孝輔;中村純;笠井良;今村雅一;白木良太;中西慶太
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥有限公司;壽制藥株式會社
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10;A61K31/381;A61P3/10;C07D333/54
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 范 征;胡 燁

技術領域

本發明涉及Na⁺-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，特別是涉及在胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的治療以及這些疾病的預防中有用的C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中間體。

背景技術

已知以式(1)表示的C-糖苷衍生物及其鹽(以下也稱“化合物(1)”或“式(1)的化合物”)在胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的治療以及這些疾病的預防中是有用的(專利文獻1)。

參照專利文獻1中所記載的參考例和實施例可知，專利文獻1中所記載的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法是以反應式(1)表示的方法。概括地來說，是如下的方法：使用按照所述文獻的參考例37合成的[1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷，如所述文獻的實施例65所述地使其反應而獲得(1S)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-芐基-D-葡糖醇，再按照所述文獻的實施例100使所得的化合物反應，從而合成作為目標的(1S)-1，5-脫水-1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇。

反應式(1)

然而，如果要通過專利文獻1中所揭示的方法制造以式(1)表示的C-糖苷衍生物，則如本說明書中后述的參考例1所示，該方法在收率方面和成本方面在工業上都無法令人滿意。

例如，如后所述，包含生成物的收率低的步驟，例如收率達到約50％左右或低于50％的步驟，作為最終產物的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的自作為起始原料的化合物(8)的總收率甚至不到7％，所以作為醫藥品的制造中在收率方面、成本方面存在問題，工業上無法令人滿意。另外，不僅作為一部分的操作，需要采用柱色譜法的純化，而且作為該純化的溶劑的一部分，使用氯仿。這樣的溶劑的使用在環境保護方面存在問題，特別是要在工業上實施該操作時存在各種限制，不得不說該方法是在有效的醫藥品提供方面存在問題的方法。

此外，已知將芐基糖轉化為三甲基硅烷基糖并加成后脫保護并乙酰基化的改良法，其所針對的化合物雖然結構與式(1)的化合物不同，但具有與式(1)的化合物共通的結構(專利文獻2)。并且，專利文獻2中記載，通過該方法，總收率從1.4％改善至6.2％。然而，改良后的制造方法也停留于工業生產上無法令人滿意的6.2％的低收率。

專利文獻1：國際公開第2004/080990號文本

專利文獻2：國際公開第2006/006496號文本

發明的揭示

本發明的目的在于提供高收率且低成本，也符合環境保護的要求，在工業上有利的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的制造方法及以該衍生物的制造為目的的有用的合成中間體。

為了實現目的，本發明人對于化合物(1)的工業化制造方法進行認真研究后發現，通過使用規定的合成中間體，完全不需要采用柱色譜法的純化，可以避免氯類溶劑的使用，而且能夠制造總收率提高了的高收率且低成本、也符合環境保護的要求的在工業上有利的C-糖苷衍生物，從而完成了本發明。即，通過本發明，可提供以下的C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中間體。

[1]

式(2d)

的化合物；式中，B¹各自相同或不同，表示H或C(＝O)R¹；式中的R¹各自相同或不同，表示低級烷基；式中至少1個B¹表示C(＝O)R¹。

[2]

R¹為甲基的[1]中記載的化合物。

[3]

式(Ia)

的化合物；式中，R²表示H或鹵素，Y表示Br或I。

[4]

式(1)

的化合物的制造方法，其特征在于，將[1]中記載的化合物進行酰基的除去反應。

[5]

[1]中記載的化合物的制造方法，其特征在于，使選自三乙基硅烷、三異丙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉的化合物作用于式(2c)