[發明專利]治療自體免疫疾病的TRKB激動劑

無效

• 申請號: 200780047255.1
• 申請日: 2007-12-05
• 公開（公告）號: CN101605556A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發明（設計）人: 林家揚;龍華;D·曹
• 申請（專利權）人: 瑞納神經科學公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;C07K16/18;A61P25/28;A61P25/16;A61P37/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

本申請要求在2006年12月20日提交的美國臨時申請60/870,918 的優先權，其在這里通過引用以其整體被并入本文。

發明領域

本發明涉及治療影響中樞神經系統的自身免疫疾病，包括多發性 硬化。本發明提供減少中樞神經系統組織的白細胞侵襲的酪氨酸受體 激酶B(TrkB)激動劑。

發明背景

多發性硬化(MS)是中樞神經系統(CNS)的脫髓鞘自身免疫疾病， 以炎癥、脫髓鞘和軸突損害為特征。該疾病影響全世界超過百萬的人 和在女性中的流行性是在男性中的兩倍。MS的征狀通常出現在20歲 和40歲之間的年齡段。盡管已經研究該疾病的特征，MS的病因尚不 清楚。這類特征包括對CNS組織的損害、小神經膠質細胞的激活、促 炎細胞因子的產生、抑制T-細胞遷移和克隆型擴張、改變的巨噬細胞 效應子作用、MHC的產生、上調、和由T-細胞浸潤的直接CNS攻擊。

認為實驗性的自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是MS的標準模型。已 經使用鼠疾病模型來研究MS的病因和評估用于其治療的藥物 (Aharoni，R.等人，2005a)。EAE的臨床特征包括由大量浸潤的淋 巴細胞和巨噬細胞導致的CNS的炎癥和脫髓鞘。用髓磷脂的數個不同 蛋白成分(包括髓磷脂堿蛋白(MBP)、蛋白脂質蛋白質(PLP)和髓 磷脂少突膠質細胞糖蛋白(MOG))對小鼠進行主動免疫誘導產生自身 免疫抗體和上行性麻痹的臨床病征。該疾病可以是急性的或慢性的， 取決于小鼠種系和用于免疫的髓磷脂蛋白。已經使用EAE來研究MS 的病因和評估對其治療的藥物(Aharoni，R.等人，2005a)。

MS主要由T-細胞對髓磷脂的應答產生，所述髓磷脂是在神經組織 中豐富的多肽。脫髓鞘和臨床癱瘓產生于Th1表型的T-細胞導致的CNS 組織的侵襲，所述T細胞對髓磷脂抗原具有特異性。Th1產生炎癥細 胞因子，包括TNF-α和IFN-γ。對CNS的損害也可能由其它免疫應答 導致，包括產生自身免疫抗體和補體激活。在MS的早期和晚期，及在 整個疾病過程中發現多種同型的髓磷脂堿蛋白(MBP)特異性抗體的 EAE中有B-細胞參與。從腦和脊椎組織制備的切片顯示白細胞侵襲(特 別是淋巴細胞和巨噬細胞)和神經系統下襯組織的破壞。

格拉默(Glatiramer)乙酸酯(GA，COPAXONE)是被批準用于治 療MS和其它疾病的免疫抑制藥物(Arnon，R.等人，2003)。該藥物 在EAE模型中也是有效的。GA是產生抗炎癥細胞因子的Th2/3細胞的 誘導物，其穿過血腦屏障在CNS中聚集。這些細胞因子在CNS的組織 中產生多種影響，和導致局部產生其它生長因子，例如IL-10、TGF- β和BDNF(Aharoni，R.等人，2003)。延長的GA施用與NT3、NT4 和BDNF的更高水平表達有關(Aharoni，R.等人，2005b)。

NT3、NT4和BDNF是對于神經發育、加工生長、突觸可塑性、保 護和存活重要的小同源二聚體蛋白的神經營養蛋白(NT)家族的成員。 NT包括神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、NT3、 NT4(也稱為NT4/5)、NT6和NT7。NT通過與稱為受體酪氨酸激酶(也 稱為酪氨酸受體激酶)的受體家族相互作用影響靶標細胞。這些受體 包括數個高分子量(130-150kDa)、高親和力(～10^-11M)酪氨酸受 體激酶(Trk)受體和稱為低分子量(65-80kDa)、低親和力(～10^-9M)的受體(LNGFR、p75NTR或p75)。NT結合特異性受體酪氨酸激酶 導致受體二聚化和內在酪氨酸激酶結構域的激活。NGF優選結合酪氨 酸受體激酶A(TrkA)、BDNF，而NT4結合酪氨酸受體激酶B(TrkB)， 而NT3結合酪氨酸受體激酶C(TrkC)。全部NT弱結合p75。

對EAE小鼠CNS組織中的BDNF和NT4的報道(Aharoni，R.等人， 2003，2005b)表明NT和/或其受體在多發性硬化和相關疾病中的作用。

參考文獻

Aharoni，R.et?al.(2005a)J.Neurosci.25：8217-28.Aharoni， R.et?al.(2005b)Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA?102：19045-50.

Aharoni，R.et?al.(2003)Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 100：14157-62.