[發(fā)明專利]產(chǎn)生提高的免疫應(yīng)答的手段和方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200780044400.0
• 申請(qǐng)日: 2007-12-04
• 公開（公告）號(hào): CN101541342A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·阿克爾;J-Y·博納富瓦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 特朗斯吉有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/00
• 分類號(hào): A61K39/00;C12N15/863;A61K31/4745;A61K31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發(fā)明涉及免疫學(xué)領(lǐng)域，特別是針對(duì)由例如感染所引起的疾病或者癌 癥對(duì)患者進(jìn)行治療的免疫接種方法。本發(fā)明涉及通過免疫原性組合物(特 別是疫苗)提高在體內(nèi)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答的方法和組合物。

常規(guī)免疫接種技術(shù)已久為人知，其包括向動(dòng)物系統(tǒng)中引入抗原(如肽、 蛋白質(zhì))，該抗原可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，從而對(duì)所述動(dòng)物提供針對(duì)例如感染的 保護(hù)。這些技術(shù)還包括開發(fā)活疫苗及滅活疫苗。活疫苗一般是感染原的經(jīng) 減毒的非病原性形式，能夠引發(fā)針對(duì)該感染原的病原形式的免疫應(yīng)答。

近年來，重組疫苗、特別是重組活疫苗的開發(fā)取得了進(jìn)展，其中載體 編碼和表達(dá)目的外源抗原。其中，基于重組病毒的載體已顯示很有前途， 并在新疫苗的開發(fā)中發(fā)揮重要作用。已對(duì)許多病毒研究了其表達(dá)來自外源 病原體或腫瘤組織的蛋白質(zhì)的能力，以及在體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)這些抗原的特異 性免疫應(yīng)答的能力。這些基于基因的疫苗一般能刺激高效的體液和細(xì)胞免 疫應(yīng)答，病毒載體可能對(duì)于遞送抗原編碼基因以及促進(jìn)和增強(qiáng)抗原呈遞而 言都是有效的策略。為了作為疫苗載體，理想的病毒載體應(yīng)該是安全的， 并能向免疫系統(tǒng)高效呈遞所需的病原體特異性抗原。此外，載體系統(tǒng)必須 滿足使其能夠大規(guī)模生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。因此，目前已經(jīng)出現(xiàn)了一些病毒疫苗載 體，它們根據(jù)所提出的應(yīng)用均具有相對(duì)的優(yōu)點(diǎn)和局限性(重組病毒疫苗的 綜述參閱如Harrop和Carroll，2006，F(xiàn)ront?Biosci.，11，804-817；Yokoyama 等，1997，J?Vet?Med?Sci.，59，311-322)。

在二十世紀(jì)九十年代初期觀察到質(zhì)粒DNA載體可在體內(nèi)直接轉(zhuǎn)染動(dòng) 物細(xì)胞之后，已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究來開發(fā)通過直接向動(dòng)物中引入編碼抗 原的DNA而基于使用DNA質(zhì)粒來誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的免疫接種技術(shù)。這些通 稱為DNA免疫接種的技術(shù)目前已經(jīng)用于在大量疾病模型中引發(fā)保護(hù)性免 疫應(yīng)答。DNA疫苗的綜述參閱Reyes-Sandoval和Ertl，2001(Current Molecular?Medicine，1，217-243)。

然而，在疫苗領(lǐng)域的一個(gè)一般性問題是鑒定在接種的個(gè)體中誘導(dǎo)足夠 強(qiáng)的免疫應(yīng)答以保護(hù)免于感染和疾病的手段。

因此，近年來已進(jìn)行了大量工作來發(fā)現(xiàn)通過刺激免疫系統(tǒng)的某些關(guān)鍵 方面來發(fā)揮作用的新藥物化合物，用于提高疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。多數(shù)這 些化合物(稱為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)或佐劑)似乎都通過基礎(chǔ)免疫系 統(tǒng)機(jī)制，經(jīng)由Toll樣受體(TLR)誘導(dǎo)多種重要細(xì)胞因子的生物合成(例如 干擾素、白介素、腫瘤壞死因子等。參閱如Schiller等，2006，Exp?Dermatol.， 15，331-341)發(fā)揮作用。這些化合物已顯示刺激迅速釋放某些樹突細(xì)胞、 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞衍生細(xì)胞因子，還能刺激B細(xì)胞分泌在IRM化合物的 抗病毒及抗腫瘤活性中發(fā)揮重要作用的抗體。

或者，已經(jīng)提出了免疫接種策略，其中多數(shù)是基于引發(fā)-加強(qiáng)免疫接 種的方案。根據(jù)這些“引發(fā)-加強(qiáng)”的免疫接種方案，首先通過對(duì)患者施用 引發(fā)組合物對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行誘導(dǎo)，然后通過施用另一種加強(qiáng)組合物進(jìn)行加 強(qiáng)(參閱如EP1411974或US20030191076)。

本申請(qǐng)人現(xiàn)已鑒定出新的免疫接種策略。根據(jù)第一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā) 明涉及通過施用含有至少一種靶標(biāo)抗原的免疫原性組合物來治療患者的 人類疾病的方法，其中所述患者選自包括以下患者的患者群：已引起了針 對(duì)抗原的低至中度免疫應(yīng)答(即，在先的免疫應(yīng)答)、并且未接受任何在 先外源提供的藥物免疫原性組合物的患者，所述組合物包含(i)所述靶標(biāo) 抗原的全部或一部分和/或(ii)至少一種編碼所述靶標(biāo)抗原的重組載體。

因此，本發(fā)明涉及通過施用包含至少一種靶標(biāo)抗原的免疫原性組合物 來治療患者中的人類疾病的方法，所述方法包括以下步驟：

-在患者群中選擇患者，所述患者群包括以下患者：已引發(fā)了針對(duì)抗 原的低至中度免疫應(yīng)答(即，在先的免疫應(yīng)答)、并且未接受任何在先外 源提供的藥物免疫原性組合物的患者，所述組合物包含(i)所述靶標(biāo)抗原 的全部或一部分和/或(ii)至少一種編碼所述靶標(biāo)抗原的重組載體，

-對(duì)所選患者施用所述免疫原性組合物。