[發(fā)明專利]作為抗腫瘤劑的5、6或7-取代-3-(雜)芳基-異喹啉胺衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200780042599.3
• 申請日: 2007-11-16
• 公開（公告）號: CN101573337A
• 公開（公告）日: 2009-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李永福;安昌浩;趙元濟(jì)
• 申請（專利權(quán)）人: 瑞沙恩醫(yī)藥公司
• 主分類號: C07D217/22
• 分類號: C07D217/22;C07D401/04;C07D405/04;C07D409/04;C07D491/04;A61K31/472;A61K31/4725;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;韓宏星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的5、6或7-取代-3-(雜)芳基-異喹啉胺化合物、其藥 學(xué)上可接受鹽和含有這些化合物的組合物，以及通過施用5、6或7-取 代-3-(雜)芳基-異喹啉胺化合物來治療過度增殖性病癥(包括癌癥)的治 療方法。

背景技術(shù)

化學(xué)治療劑通過干擾細(xì)胞分裂過程中的多個(gè)階段而殺死腫瘤細(xì)胞。 存在多種類別的化學(xué)治療劑，包括烷化劑(例如環(huán)磷酰胺、卡氮芥、順 鉑)，抗代謝物(例如氨甲喋呤、5-FU、吉西他濱)，細(xì)胞毒性抗生素(例 如阿霉素、絲裂霉素)和植物衍生物(例如紫杉醇、長春新堿、依托泊 苷)。化療用作白血病、其它血液癌癥以及不宜進(jìn)行手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的實(shí) 體癌癥的主要治療。

當(dāng)前的化學(xué)治療劑存在著幾個(gè)問題，包括效力有限、虛弱不良副作 用和產(chǎn)生多重耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明合成了一系列的5、6或7-取代-3-(雜)芳基異喹啉胺化合物并 分析了治療活性，包括抗癌活性。本發(fā)明的5、6或7-取代-3-(雜)芳基 異喹啉胺化合物被證實(shí)可用于治療過度增殖性病癥，包括腫瘤，例如前 列腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、胰腺腫瘤和卵巢腫瘤。

本發(fā)明涉及新的5、6或7-取代-3-(雜)芳基異喹啉胺化合物和衍生物。 本發(fā)明還涉及5、6或7-取代-3-(雜)芳基異喹啉胺衍生物作為抗腫瘤劑的用 途。

具體實(shí)施方式

在本申請中，術(shù)語“5、6或7-取代-3-(雜)芳基異喹啉胺”、“5、6 或7-取代-3-(雜)芳基異喹啉胺化合物”以及“5、6或7-取代-3-(雜)芳基 異喹啉胺衍生物”可互換使用，意指如下定義的式D化合物。除非另外 說明，本申請中所用的所有科技術(shù)語均具有其在本領(lǐng)域中所通常使用的 含義。如本申請中所使用的，以下詞語和短語具有特定的含義。

本文中所用的“藥學(xué)上可接受載體”意指當(dāng)與本發(fā)明的化合物組合 時(shí)允許化合物保留生物活性(例如加強(qiáng)肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞抗菌活性的 能力)的任何固體或液體材料。實(shí)例包括但不限于任何標(biāo)準(zhǔn)藥物載體， 比如磷酸鹽緩沖液、水、乳液(比如水包油型乳液)以及各種潤濕劑。 通過眾所周知的常規(guī)方法配制包含這些載體的組合物(參見例如 Remington′s?Pharmaceutical?Sciences，Chapter?43，14th?Ed.，Mack Publishing?Co.，Easton，Pa.)。

術(shù)語“綴合物”意指在兩種或更多種分子間形成的作為復(fù)合物的化 合物。更具體地，在本發(fā)明中，所述5、6或7-取代-3-(雜)芳基異喹啉 胺衍生物可與細(xì)胞特異性靶標(biāo)部分鍵合(例如共價(jià)鍵合)而形成可有效 且特異性將所述藥劑遞送至感興趣細(xì)胞的綴合化合物。

術(shù)語“靶標(biāo)部分”意指適于將本發(fā)明化合物遞送至期望產(chǎn)生作用的 特定部位的分子。靶標(biāo)部分包括例如與特定細(xì)胞表面的分子特異性結(jié)合 的分子。可用于本發(fā)明中的這些靶標(biāo)部分包括抗細(xì)胞表面抗原抗體。細(xì) 胞因子(包括白細(xì)胞介素和比如粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞刺激因子(GMCSF) 的因子)也是特異性的靶標(biāo)部分，已知其與表達(dá)其高水平受體的特異性 細(xì)胞結(jié)合。

術(shù)語“前藥部分”是促進(jìn)本發(fā)明化合物利用的取代基團(tuán)，例如促進(jìn) 藥物進(jìn)入細(xì)胞或促進(jìn)化合物的施用。所述前藥部分可在體內(nèi)例如借助裂 解酶從所述化合物上斷裂下來。前藥部分的實(shí)例包括可在體內(nèi)水解的磷 酸基、肽連接物和糖。

術(shù)語“過度增殖性病癥”指特征在于細(xì)胞的異常或病理性增殖的病 癥，例如腫瘤，癌癥，腫瘤組織和其它癌變前和非腫瘤性或非惡性過度 增殖性病癥。

可通過本發(fā)明治療的腫瘤、癌癥和腫瘤組織的實(shí)例包括但不限于惡 性病癥如乳腺癌；骨肉瘤；血管肉瘤；纖維肉瘤和其它肉瘤；白血病； 淋巴瘤；竇瘤；卵巢癌；尿道癌；膀胱癌；前列腺癌和其它泌尿生殖器 癌；結(jié)腸癌、食道癌、胃癌以及其它胃腸道癌癥；肺癌；骨髓瘤；胰腺 癌；肝癌；腎癌；內(nèi)分泌癌；皮膚癌；以及腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 和外周神經(jīng)系統(tǒng)的惡性或良性腫瘤，包括膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。